Dra. Neila Maria de Gois Speck - Teste de DNA/HPV no rastreamento do câncer de colo uterino.

A Dra. Neila Maria de Gois Speck, Presidente da Comissão Nacional Especializada de Trato Genital Inferior da FEBRASGO, ressalta a importância e indicações do teste de DNA/HPV no rastreamento do câncer de colo uterino. Saiba mais:

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Dr. Sérgio Podgaec - Cólica menstrual

O Dr. Sérgio Podgaec, Presidente da Comissão Nacional Especializada em Endometriose da FEBRASGO, aborda sobre a cólica menstrual e a importância de investigar possíveis causas deste sintoma:

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Dr. Rogério Bonassi Machado - Gravidez não planejada.

O Dr. Rogério Bonassi Machado, Presidente da Comissão Nacional Especializada em Anticoncepção da FEBRASGO, traz informações importantes sobre a gravidez não planejada:

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Histeroscopia, curetagem ou biópsia endometrial: Qual a melhor estratégia para investigar o sangramento uterino anormal?

        Mulheres com sangramento uterino anormal podem ser portadoras de câncer de endométrio. O câncer do endométrio é uma doença tipicamente da pós-menopausa; o pico de incidência situa-se ao redor dos 62 anos de idade. Entretanto, pode ocorrer em mulheres mais jovens com predisposição familiar para câncer. Gitsch G et. al.⁽¹⁾ relataram que 14% dos carcinomas de endométrio ocorrem na pré-menopausa. Abaixo dos 40 anos, a incidência é de apenas 4% (Lee et.al)⁽²⁾ e está associada à Sindrome de Lynch, que confere risco aumentado também para câncer colorretal entre outros⁽³⁾.

           Qual a melhor estratégia para investigar o sangramento uterino anormal?

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A hiperprolactinemia no consultório do ginecologista: como e quando o tratamento medicamentoso é indicado?

Quando o ginecologista deve suspeitar de hiperprolactinemia?

        Queixas clinicas como irregularidade menstrual, galactorreia e infertilidade são os sintomas que indicam a suspeita clínica de hiperprolactinemia.

      Sabe-se que há uma relação positiva entre os níveis de prolactina e o grau de inibição do eixo hipotálamo-hipófise ovariano. A irregularidade menstrual dependente desta interferência, podendo haver ciclos levemente encurtados (insuficiência lútea), ciclos longos ou amenorréia. Há casos até de amenorréia primária. O bloqueio do eixo causa hipogonadismo hipogonadotrófico, com hipoestrogenismo e manifestações como secura vaginal, dispareunia, disfunção sexual e até redução da densidade mineral óssea. O distúrbio ovulatório causa infertilidade. A galactorréia não é um sinal específico, podendo estar presente em indivíduos normoprolactinêmicos, ou estar ausente na presença de níveis elevados de prolactina (1).

Devo investigar quais causas de hiperprolactinemia?

        Os prolactinomas são a principal causa de hiperprolactinemia patológica. São denominados microprolactinomas quando menores que 1 centímetro e macroprolactinomas quando tem 1 ou mais centímetros. Outros tumores da região hipotalâmico-hipofisária podem cursar com hiperprolactinemia, seja por produção aumentada da PRL (adenomas hipofisários mistos produtores de PRL e GH ou de PRL e ACTH), seja por comprometimento da haste hipotálamo-hipofisária (adenomas hipofisários clinicamente não-funcionantes e craniofaringiomas). Nesta última situação, são chamados de pseudoprolactinomas, já que não secretam PRL, mas interferem com o aporte de dopamina do hipotálamo para a hipófise. Lesões infiltrativas, vasculares, pós-radioterapia e sela vazia também podem causar hiperprolactinemia.

Uma causa cada vez mais frequente é a hiperprolactinemia secundária a alguns medicamentos da classe dos neurolépticos, antidepressivos tricíclicos, inibidores da monoaminoxidase, alguns anti-hipertensivos, medicamentos de ação gastrointestinal e alguns inibidores seletivos da recaptação da serotonina. É preciso lembrar ainda das drogas ilícitas (heroína, cocaína, anfetamina, morfina) (2,3).

Cerca de 40% dos pacientes com hipotireoidismo primário também apresentam hiperprolactinemia e 30% dos casos de síndrome dos ovários policísticos (SOP). Também é comum na cirrose hepática ou insuficiência renal.

        A denominação hiperprolactinemia idiopática é reservada quando não há causa óbvia. Trata-se, provavelmente, de microadenoma com diâmetro pequeno e não visualizado (3).

        Citada mas nem sempre evidenciada, a hiperprolactinemia neurogênica ocorre por elevação reflexa da PRL devido a lesões irritativas da parede torácica (herpes zoster, toracotomia, queimadura, mastectomia) e por patologias do cordão medular. Excepcionalmente, há produção ectópica de PRL em gonadoblastoma, teratoma ovariano, carcinoma broncogênico e hipernefroma. Apenas para lembrar, a hiperprolactinemia é fisiológica na gravidez e amamentação, em situações de estresse, exercício e sono (4).

Então, se a paciente tiver queixa de ciclos longos ou amenorréia e galactorréia, associada ou não a infertilidade, devo investigar hiperprolactinemia? Como faço este diagnóstico?

        Sim, nestas situações deve-se solicitar dosagem de prolactina.  Para os ensaios mais utilizados, os níveis normais geralmente são inferiores a 25 ng/ml. Na maioria das vezes, uma única medida é adequada para diagnóstico, mas resultado pouco elevado (20-60 ng/ml) deve ser confirmado, especialmente quando não há correlação com a clínica. A dosagem de TSH deve ser solicitada para investigar hipotireoidismo. Proceder avaliação clínica e, se necessária, laboratorial, para diagnóstico de SOP, insuficiência hepática e renal.

Paciente com dosagens elevadas de prolactina, porém com ciclos regulares, sem galactorréia e sem nenhum outro sinal ou sintoma associado. O que fazer?

        O exame de sangue deve ser repetido e deve ser solicitada pesquisa de macroprolactina. Macroprolactina é uma isoforma de alto peso molecular da prolactina que pode interferir na dosagem desse hormônio. Constitui menos de 5% da prolactina circulante e tem baixa (ou nenhuma) atividade biológica, podendo confundir a investigação. Assim, se a proporção de macroprolactina for elevada, pode-se identificar altas concentrações de prolactina, sem que isso tenha significado clínico (5,6). 

Quando devo investigar a presença de macroprolactina?

        A macroprolactina deve ser investigada nas seguintes situações: casos de hiperprolactinemia em mulheres assintomáticas e naquelas com hiperprolactinemia em investigação para SOP. Com altas concentrações de prolactina sérica, mas a paciente não apresenta sintomatologia, desconfie de macroprolactina. Na segunda situação, hiperprolactinemia e investigação para SOP, tanto hiperprolactinemia como SOP apresentam irregularidades menstruais. A macroprolactina auxilia no diagnóstico (1,7).

Como devo pesquisar macroprolactina?

        A pesquisa de macroprolactina se faz por precipitação com polietilenoglicol (PEG) ou por cromatografia em gel. A primeira deve ser o método de rastreamento. A adição do polímero PEG precipita as moléculas de macroprolactina e o sobrenadante é quantificado e representa a prolactina verdadeira (8). A cromatografia é utilizada se a precipitação por PEG deixar dúvidas.

Devo tratar macroprolactinemia?

        A princípio, a presença de macroprolactinemia não tem necessidade de tratamento, sendo considerada um viés laboratorial.

Se a pesquisa de macroprolactina for negativa e a paciente tiver hiperprolactinemia verdadeira e sintomas, qual o próximo passo?

        Deve-se, então, afastar causas medicamentosas, patológicas ou fisiológicas. Após isso, deve-se proceder à investigação por técnicas de imagem, sendo de eleição a Ressonância Magnética (RM) de Hipófise.  A tomografia computadorizada (TC) é menos efetiva para a identificação de tumores, principalmente dos microprolactinomas, sendo indicada na impossibilidade ou contraindicação da RM (9).  Correlacionar dados clínicos, laboratoriais e de imagem antes de iniciar tratamento.

Como devo tratar a hiperprolactinemia por adenoma produtor de prolactina?

        Geralmente os prolactinomas respondem bem a tratamento farmacológico. São objetivos do tratamento: redução dos níveis de prolactina, correção dos sintomas, restabelecimento da função gonadal, do hipoestrogenismo e da fertilidade, redução do volume tumoral e de efeitos compressivos. O tratamento utiliza agonistas dopaminérgicos, sendo disponíveis em nosso país a cabergolina e a bromocriptina. A droga de escolha é a cabergolina, com forte efeito inibitório sobre a secreção de prolactina e menos efeitos colaterais, além de ter duração prolongada permitindo doses uma a duas vezes por semana (1, 10).

      Como sugestão, iniciar tratamento com cabergolina com um comprimido de 0,5 mg uma vez por semana ou dividir em duas tomadas semanais (meio comprimido). Acertar dose com novas dosagens de prolactina, aumentando meio comprimido semanal enquanto houver sintomas e os níveis se mantiverem elevados. O exame de imagem deve ser repetido geralmente em 12 a 24 meses; repetição com maior frequência apenas em situações específicas.

Se o diagnóstico em uma mulher sintomática for hiperprolactinemia idiopática, como devo tratar?

        O tratamento é através de agonistas dopaminérgicos, da mesma forma que nos prolactinomas.

Como acompanhar o tratamento medicamentoso da hiperprolactinemia?

        Sugere-se:

 

1. Medir níveis de prolactina um a dois meses após início do tratamento
2. Adequar gradativamente a dose do agente dopaminérgico, guiada pela clínica e dosagem de prolactina, até reversão da sintomatologia e do hipogonadismo
3. Repetir RM dependendo da causa e da necessidade clínica, mais frequentemente nos macroadenomas. Campo visual em macroadenomas com risco de compressão do quiasma óptico ou com perda de campo visual.
4. Avaliar perda óssea na amenorréia hipoestrogênica prolongada.

Como proceder se a hiperprolactinemia é por uso de medicamentos?

 

        O ideal seria dosar prolactina antes de iniciar o medicamento e 3 meses após. Níveis que se elevam após iniciar a medicação sugerem tranquilidade quanto à causa, priorizando a troca da medicação, quando possível, por medicamento sem este efeito. Não sendo possível, está indicado usar ciclo substitutivo com estrogênio e progestagênio para repor esteroides sexuais e minimizar efeitos do hipoestrogenismo. Em mulheres com prolactina elevada sem avaliação anterior, é preciso afastar causa tumoral.

E quando há aumento de prolactina e de TSH?

        É provável que a hiperprolactinemia seja secundária ao hipotireoidismo, quando a elevação do hormônio liberador da tireotrofina (TRH), que estimula a secreção do TSH, também estimula a prolactina. Deve-se tratar o hipotireoidismo e reavaliar a prolactina quando normalizado, uma vez que os níveis de prolactina tendem a se normalizar.

Autores:

Cristina Laguna Benetti Pinto

Daniela Angerame Yela

Gustavo A. R. Maciel

Referências

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2. Molitch ME. Drugs and Prolactin. Pituitary 2008; 11(2): 209-18.

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4. Molitch ME. Disorders of prolactin secretion. Endocrinol Metab Clin 2001;30:585-610

5. Samson SL, Hamrahian AH, Ezzat S; AACE Neuroendocrine and Pituitary Scientific Committee. American College of Endocrinology (ACE). American Association of Clinical Endocrinologists, American College of Endocrinology disease state clinical review: clinical relevance of macroprolactin in the absence or presence of true hyperprolactinemia. Endocr Pract. 2015 Dec;21(12):1427-35.

6. Bronstein MD. Editorial: is macroprolactinemia just a diagnostic pitfall? Endocrine. 2012;41(2):169-70.

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8. Vieira JG, Tachibana TT, Ferrer CM, Sá Jd, Biscolla RP, Hoff AO, Kanashiro I. Hyperprolactinemia: new assay more specific for the monomeric form does not eliminate screening for macroprolactin with polyethylene glycol precipitation. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2010;54(9):856-7.

9. Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas – Hiperprolactinemia; Portaria SAS/MS nº 1160, de 18 de novembro de 2015.

10. Webster J,Piscitelli G,Polli A, Ferrari CI, Ismail I, Scanlon MF. A comparison of cabergoline and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic amenorrhea. Cabergoline Comparative Study Group. N Engl J Med 1994; 331:904-9.

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Os acessórios de amamentação são úteis ou prejudiciais?

14. Eglash A, Malloy ML. Breastmilk Expression and Breast Pump Technology. Clinical Obstetrics and Gynecology. 2015;58(4):855-67.

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Entendendo a TH acima de 60 anos: para quem e como?

A prescrição de terapia hormonal da menopausa (TH) para mulheres com idade superior a 60 anos é um assunto controverso. O médico ginecologista deve estar familiarizado com o assunto, pois estima-se que as mulheres apresentam sintomas vasomotores por aproximadamente 7 anos [1] e que aproximadamente um terço delas mantém fogachos moderados ou severos após 10 anos de menopausa [2]. Os benefícios primários da TH são bem conhecidos. Além de ser a terapia mais efetiva contra as ondas de calor, levando a uma redução de 75% na frequência e de 87% na intensidade [3], a TH aumenta a massa óssea [4] e reduz a incidência de fraturas, tanto vertebrais [5] quanto não vertebrais [6]. Para entender a TH após os 60 anos é fundamental que seja feita uma distinção clara entre o início de utilização da medicação após os 60 anos da manutenção da terapia por mulheres já em uso. A relação entre o risco e o benefício da TH é bem diferente nessas duas situações.

            Devemos levar em especial consideração o risco de demência, de eventos cardiovasculares e de acidente vascular cerebral quando consideramos o início de TH após os 60 anos. Em 2003 foram publicados os resultados de um ensaio clínico randomizado que avaliou os efeitos da terapia combinada de estrogênios e progesterona sobre a incidência de demência. Um total de 4532 mulheres com 65 anos de idade ou mais foram randomizadas para iniciarem uso de estrogênios equinos conjugados 0,625 mg associados a acetato de medroxiprogesterona 2,5 mg (n=2229) ou placebo (n=2303). Ao final do estudo, a taxa de risco de demência para mulheres que usaram a TH combinada, comparada à das que utilizaram placebo foi de 2,05 (95% IC 1,21 – 3,48). Esse risco adicional resultaria em 23 casos a mais de demência para cada 10000 mulheres usuárias de TH por ano [7]. Não se observou a mesma associação de risco para mulheres que iniciaram o uso de TH com estrogênios isolados [8]. A terapia estrogênica pode ter efeitos positivos sobre a cognição quando iniciada logo após a menopausa cirúrgica em idade precoce, entretanto, apresenta efeitos neutros sobre a função cognitiva quando iniciada na perimenopausa que ocorre em idade normal [9].

Os efeitos do estrogênio sobre o aparelho cardiovascular dependem da fase da vida da mulher na qual o hormônio é administrado. Em mulheres jovens, com pouco tempo desde a menopausa, os receptores estrogênicos mediam uma série de efeitos benéficos que levam à vasodilatação, menor reação inflamatória e possivelmente uma menor progressão da aterosclerose [10]. Entretanto, em mulheres mais velhas e com aterosclerose já estabelecida, a administração de estrogênio exógeno pode provocar a desestabilização de placas de ateroma já formadas, aumentando o risco de eventos cardiovasculares e acidentes vasculares cerebrais [10]. Uma revisão sistemática com metanálise publicada recentemente avaliou os efeitos da TH sobre o risco cardiovascular [11]. Os autores observaram que mulheres que iniciam a TH com menos de 10 anos desde a última menstruação apresentam menor incidência de doenças cardiovasculares e menor mortalidade geral. Além disso, o início da utilização do hormônio mais próximo à menopausa não influencia o risco de acidente vascular cerebral. Entretanto, para mulheres que iniciam a TH com mais de 10 anos desde a última menstruação, além de não ser observada redução na incidência de doença cardiovascular e de mortalidade geral, observa-se um aumento na incidência de acidente vascular cerebral isquêmico [11].

            Acreditamos que para mulheres acima dos 65 anos cogitando o início do uso de TH, seria interessante a discussão de métodos alternativos para controle dos sintomas, devido a um possível maior risco de demência associado ao início de TH nessa fase da vida [7,8]. Para mulheres com idade entre 60 e 65 anos, com mais de 10 anos de menopausa, o risco aumentado de acidente vascular cerebral associado ao início da TH também justifica a opção por métodos terapêuticos alternativos [9]. Para mulheres com idade inferior a 65 anos e menos de 10 anos de menopausa, é prudente a investigação de outras comorbidades associadas à formação de placas de ateromatose, como tabagismo, diabetes, dislipidemia e hipertensão arterial descontrolada. Uma ferramenta auxiliar para quantificar a influência dessas comorbidades é a avaliação do risco cardiovascular. Ele pode ser calculado através de fórmulas matemáticas como a desenvolvida pelo Colégio Americano de Cardiologia, que é disponível para acesso via internet [12]. Segundo alguns autores, mulheres que apresentam risco de apresentar um evento cardiovascular ou acidente vascular cerebral menor do que 10% em 10 anos podem receber terapia hormonal, enquanto mulheres com risco maior do que 10% teriam maior benefício com terapias alternativas [13,14].    

            Para mulheres que utilizarão TH após os 60 anos é muito importante a escolha de um esquema adequado. A utilização de estrogênio por via transdérmica e em baixas doses é uma opção para mulheres mais velhas [9]. A administração por via transdérmica apresenta diversos aspectos superiores à via oral. Quando administrado por via transdérmica não há primeira passagem hepática, com menor variabilidade nos níveis séricos do hormônio, menor formação de sulfato de estrona, além de efeitos mínimos sobre a proteína C reativa e fatores de coagulação [15]. Alguns estudos observacionais têm sugerido que a TH administrada por via transdérmica levaria à menor risco de TVP [16] e possivelmente AVC [17], quando comparada à TH administrada por via oral. Outro aspecto positivo da administração por via transdérmica é que, de maneira diversa da via oral, ela não aumenta os níveis séricos de proteína carreadora de hormônios sexuais (SHBG), não diminuindo os níveis séricos de testosterona livre. Isso é de especial importância em pacientes que apresentam disfunção sexual [18]. A utilização de baixas doses de estrogênio tem sido associada a menor risco de eventos tromboembólicos, sem perder o efeito benéfico sobre os sintomas vasomotores e a massa óssea [9,19].

            Existem poucos ensaios clínicos que avaliam o uso prolongado de terapia hormonal da menopausa [9].  A manutenção do uso de TH por mulheres que passaram dos 60 anos deve ser individualizada com base em benefícios e possíveis riscos. Quanto ao câncer de mama, a TH combinada de estrógenos e progesterona possivelmente aumenta a incidência da doença a partir do terceiro ano de uso. Entretanto, esse risco é de menos de 1 caso adicional de câncer de mama para cada 1000 pessoas-ano de uso [20]. Quando o estrogênio é prescrito de forma isolada há maior flexibilidade quanto ao uso prolongado, pois alguns ensaios clínicos observaram menor risco de câncer de mama nas usuárias de estrogênio isolado quando comparadas a usuárias de placebo [21]. Entretanto, essa associação não foi observada em todos os estudos observacionais, sendo que alguns mostraram risco aumentado de câncer de mama mesmo com o uso de estrogênio isolado [9]. Alguns estudos observacionais sugeriram um aumento no risco de câncer de ovário com o uso prolongado de TH, entretanto essa associação ainda não foi comprovada. Se esta associação de risco realmente existir, ela é rara (menos de 1 caso para cada 1000 usuárias) ou muito rara (menos de 0,01 caso para cada 1000 usuárias), aumentando com o maior tempo de uso [22-28].

A influência do tempo prolongado de TH sobre o risco cardiovascular e de acidente vascular cerebral também é difícil de ser avaliada devido à falta de ensaios clínicos randomizados. Um recente estudo observacional finlandês [29] avaliou o risco de morte por doença cardiovascular, acidente vascular cerebral ou por qualquer outra causa entre usuárias e não usuárias de TH. Além disso, avaliou a influência do tempo de uso de TH sobre a mortalidade. O risco de morrer por doença cardiovascular (18-54%) ou por qualquer outra doença (12-38%) foi significativamente menor entre usuárias de TH, com associação positiva com o tempo de uso, ou seja, quanto maior o tempo de uso, menor o risco de morte. O risco de morrer por acidente vascular cerebral também foi menor entre usuárias de TH (18-39%), porém sem relação com o tempo de utilização da terapia hormonal [29].    

            Muitas mulheres com mais de 60 anos apresentam sintomas vasomotores severos que afetam sua qualidade de vida. Além das ondas de calor, a diminuição da massa óssea com aumento no risco de fraturas é uma indesejada consequência da queda dos níveis séricos de estrogênio. A TH pode ser uma boa alternativa terapêutica em casos selecionados, preferencialmente se administrada por via transdérmica e com baixas doses de estrogênio. A reavaliação periódica dos sintomas e das comorbidades é muito importante e deve ser sempre realizada. Durante essas visitas é fundamental que a paciente seja muito bem esclarecida sobre os riscos e benefícios da medicação para que participe ativamente do processo de decisão compartilhada.

Autor:

Prof. Dr. Luiz Francisco Cintra Baccaro

Referências

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