RECOMENDAÇÕES FEBRASGO PARA A VACINA HPV 9 COMISSÃO NACIONAL ESPECIALIZADA EM VACINAS DA FEBRASGO

Segunda, 10 Abril 2023 15:15

 

  1. INTRODUCÃO

 

O Papilomavírus humano (HPV) tem associação causal com várias doenças que afetam mulheres e homens. A infecção por HPV é considerada a infecção sexualmente transmissível (IST) de maior incidência no mundo. Estima-se que há cerca de 600 milhões de pessoas infectadas por HPV no mundo e que 80% da população sexualmente ativa entrou em contato com o vírus em algum momento de suas vidas. O principal pico de infecção viral ocorre entre 18 - 25 anos de idade. Na ausência de vacinação, a maioria dos indivíduos sexualmente ativos é infectada por HPV durante a vida sendo que mais de 80% das infecções desaparecem sem deixar sequelas e, as infecções que não regridem, podem progredir para doenças relacionadas ao HPV, incluindo lesões precursoras (lesões intraepiteliais escamosas de baixo e alto graus) e câncer de vários sítios:  colo do útero,  ânus,  vulva, vagina, pênis , trato respiratório e digestivo, incluindo câncer de orofaringe e papilomatose respiratória recorrente; além das verrugas genitais1. O HPV16 e o HPV18 juntos são responsáveis globalmente por 71% dos casos de câncer cervical; 85% de cânceres de cabeça e pescoço relacionados ao HPV e 87% de todos os cânceres anais2.

As vacinas HPV foram desenvolvidas com o objetivo de prevenção do câncer de colo do útero, por isso, a população alvo inicial foram as meninas. Entretanto, as evidências foram mostrando uma importante eficácia na prevenção de outras doenças relacionadas ao vírus, inclusive na população masculina. Portanto, eles foram reconhecidos não só como transmissores, mas também como vítimas de doenças HPV induzidas.  Assim, a vacina começou a ser incorporada nos programas de imunização para os meninos na mesma faixa etária das meninas.

No Brasil, o número estimado de casos novos do câncer do colo do útero para cada ano do triênio de 2023 a 2025, é de 17.010, correspondendo ao um risco estimado de 15,38 casos a cada 100 mil mulheres. Sem considerar os tumores de pele não melanoma, o câncer do colo do útero ocupa a sexta posição entre os tipos mais frequente de câncer. Nas mulheres, é o terceiro câncer mais incidente. Em termos de mortalidade no Brasil, em 2020, ocorreram 6.627 óbitos, e a taxa de mortalidade bruta por câncer do colo do útero foi de 6,12 mortes a cada 100 mil mulheres3.

O Estudo POP-Brasil 2015-2017 foi um estudo epidemiológico como objetivo principal de avaliar a prevalência do HPV e seus tipos no Brasil e nas diferentes regiões do país. A população do estudo foi composta por 5.569 mulheres e 2.125 homens, não vacinados, sendo a média de idade de 21,6 anos. As amostras genitais foram coletadas com material biológico para análise de HPV genital. A prevalência de HPV geral foi de 53,6%, (presença de pelo menos um dos tipos de HPV analisados). Desses, 35,2% apresentaram pelo menos um HPV de alto risco (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68). De uma forma geral, 31.0% desta amostra apresentou infecção múltipla, ou seja, mais de um tipo de HPV. Os achados do estudo contribuíram para o estabelecimento de uma linha de base para futuros estudos de avaliação de impacto (efetividade) da estratégia de vacinação contra o HPV no Brasil. O estudo mostra ainda a existência de importantes diferenças regionais em relação a prevalência de HPV e mostrou que o vírus acomete igualmente todas as classes sociais4.

Em estudo de revisão sistemática e metanálise sobre a prevalência da infecção por HPV no Brasil, resultados mostram uma prevalência relativamente alta do HPV 18 no sexo feminino, quando comparados aos dados dos Estados Unidos e outros países5.

A Organização Mundial de Saúde (OMS) em 2020 adotou uma estratégia global para eliminar o câncer de colo de útero em 10 anos.  A ação foi um grande marco, pois, pela primeira vez, 194 países, incluindo o Brasil, se comprometeram a adotar as medidas necessárias para alcançar o objetivo. Nessa estratégia, o primeiro dos três pilares exige a introdução da vacina HPV em todos os países e tem como meta atingir 90% de cobertura vacinal. Além da vacinação, melhorias nos programas de rastreio e diagnóstico das lesões precursoras com cobertura de 70% e tratamento das lesões precursoras e câncer em 90%. Segundo a OMS, a cobertura global com a dose final de HPV é agora estimada em 13%. Neste cenário, nenhuma intervenção isolada é suficiente para alcançar a eliminação viral e de suas lesões, mas a vacinação assume importância fundamental6,7.

A redução significativa das taxas de prevalência de infecção e de câncer e lesões precursoras têm sido progressivamente demonstrada pelas nações que introduziram a vacinação contra o HPV nos programas de saúde pública. Países como Suécia, Finlândia, Dinamarca, Austrália,  Estados Unidos e Reino Unido publicaram resultados que demonstram significativa redução na detecção de lesões precursoras, intervenções cirúrgicas e câncer de colo de útero entre as mulheres vacinadas8,9.

No Brasil, observou-se queda na prevalência dos tipos contidos na vacina quadrivalente (HPV4) em mulheres jovens vacinadas. No entanto, é importante ressaltar a necessidade de altas coberturas vacinais para reduzir de maneira mais eficaz as lesões precursoras e cânceres HPV induzidos, além das verrugas genitais e, obter um impacto epidemiológico10. No entanto, no Brasil os números mostram uma cobertura abaixo do ideal, segundo dados do Ministério Saúde11.

 

  1. VACINAS HPV

 

3 vacinas HPV foram licenciadas no Brasil:

  • Bivalente - HPV2 (16,18): Fabricada pela GSK. Foi licenciada em 2007 e teve a comercialização interrompida no Brasil em 2021;
  • Quadrivalente - HPV4 (6, 11, 16 e 18) - Fabricada pela MSD. Está licenciada desde 2006, mesmo ano em que passou a ser oferecida pelos serviços privados de vacinação. Faz parte do calendário da rede pública pelo Programa Nacional de Imunizações (PNI) desde 2014.
  • Nonavalente - HPV9 (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58). Fabricada pela MSD. Foi licenciada em 2017 e disponibilizada na rede privada em março de 2023.

 

Os HPV 16 e o 18 são os tipos oncogênicos mais prevalentes e mais agressivos, sendo os principais tipos relacionados ao câncer. Por esta razão, estão na composição das três vacinas. A vacina HPV4 contém também os tipos não oncogênicos, 6 e 11, causadores de aproximadamente 90% dos casos de verrugas genitais2. A vacina HPV9 inclui mais cinco tipos virais oncogênicos.

Estima-se que 24.600 cânceres associados ao HPV sejam causados pelo HPV 16 ou 18, e 3.800 pelos cinco tipos adicionais prevenida pelo HPV9. Quase todos os cânceres causados pelos cinco tipos adicionais ocorrem em mulheres (3.100)12.

A vacina HPV4 foi integrada ao Programa Nacional de Imunizações (PNI) em 2014 inicialmente para meninas de 11 a 13 anos de idade. Em 2017, os meninos foram incluídos e, desde 2022, está disponível na rede pública no calendário nacional de imunização da criança e do adolescente, como rotina, para ambos os sexos, de 9 a 14 anos de idade. Também está disponível para imunocomprometidos de 9 a 26 anos ou de 9 a 45 anos de idade, a depender da causa da imunossupressão, nas Unidades Básicas de Saúde (UBS), mediante receita médica, e nos Centros de Referência para Imunobiológicos Especiais (CRIE).

A partir dos 15 anos a vacinação de recuperação é indicada pois, os benefícios ainda são significativos, devendo, portanto, fazer parte da prescrição médica13.

Nas mulheres adultas até 45 anos de idade, a maioria apresenta testes sorológicos e moleculares negativos para os tipos virais contidos nas vacinas. Na atualidade, sabemos que existe um segundo pico de infecção por HPV, principalmente na quinta década de vida da mulher14. Sem a cobertura vacinal, a mulher continua sob risco de contrair o HPV e desenvolver lesões induzidas durante toda sua vida. Com isso, as mulheres adultas que não são contempladas para vacinação em programas oficiais, com base nos estudos populacionais, podem ser beneficiadas com a proteção individual com ou sem histórico de infecção pregressa13,15. Além disso, mulheres adultas com história de infecção anterior por HPV, não desenvolvem imunidade suficiente com a infecção natural para impedir a ocorrência de novas infecções pelo mesmo tipo viral, diferentemente da imunogenicidade induzida pelas vacinas contra HPV16. Com isso, pacientes com lesões prévias desencadeadas por HPV e que já foram tratadas, as evidências mostraram redução do risco de recidivas e/ou reinfecções após a vacinação17-20.

 

  1. EFICÁCIA, IMUNOGENICIDADE E SEGURANÇA DA VACINA HPV9

 

Alguns estudos realizados permitiram o licenciamento da vacina HPV9 para ambos os sexos na faixa etária de 9 a 45 anos e o estabelecimento de diretrizes de uso.

 O estudo pivotal de fase IIb-III com a vacina HPV9, avaliou imunogenicidade, segurança e eficácia contra lesões de alto grau em colo de útero, vulva, vagina, adenocarcinoma in situ (AIS) e câncer cervical invasivo (CC) causados pelos HPV 31, 33, 45, 52 e 58. Assumiu-se que as vacinas HPV4 e HPV9 têm eficácia semelhante para prevenção de doenças associadas aos HPV 6, 11, 16 e 18, baseado na não inferioridade imunológica da HPV9 para os quatro tipos em comum21.

O estudo envolveu 14.215 mulheres de 16 a 26 anos de idade, divididas em dois grupos randomizados, que receberam as vacinas HPV4 (controle) ou HPV9, ambos em esquema de três doses (0 – 2 – 6 meses). Na população que recebeu a HPV9, a eficácia da vacina para doenças associadas aos HPV 31, 33, 45, 52 e 58 foi de: 96,7% (IC95%: 80,9-99,8) para lesões de alto grau; 96,3% (IC95%, 79.5-99.8) para neoplasia cervical de alto grau, AIS e câncer cervical; 96% (IC95%, 94,4-97,2) para infecção persistente21.

Quanto à imunogenicidade, verificou-se; e que aproximadamente 100% das participantes soroconverteram um mês após a última dose do esquema. Os títulos geométricos médios (TMG) para os quatro tipos em comum não foram inferiores aos obtidos em vacinadas com a HPV4 e o número de casos e de doença associados aos HPV 6, 11, 16 e 18 foi similar nos dois grupos21.

A vacina HPV9 foi segura e bem tolerada, apesar de provocar mais reações locais do que a vacina HPV4. Os sintomas mais comuns (≥2%) foram dor, edema, prurido e eritema. Mais de 90% dos eventos foram considerados leves a moderados. Atribui-se o aumento das reações locais à maior quantidade de antígenos e adjuvante usados na composição da nonavalente21.

Estudos de acompanhamento de longo prazo já demonstraram a efetividade e imunogenicidade sustentadas da vacina HPV9, em um período de oito anos. Em 2021, Kjaer e colaboradores publicaram os resultados de oito anos de extensão de um estudo pivotal com 2.029 participantes da Dinamarca, Noruega e Suécia. O acompanhamento está programado para ser conduzido por 14 anos: quatro do estudo de base e 10 de seguimento. A partir dos dados do programa nacional de triagem para o câncer cervical nesses países, que fornecem informações sobre registro de lesões pré-neoplásicas e câncer, não houve registro de nenhum caso de câncer e doenças pré-neoplásicas associadas aos HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 nas coortes do estudo, indicando efetividade de 100% da vacina HPV9 (IC95%: 79,4-100)22.

 

  1. ESQUEMAS DE VACINAÇÃO

 

4.1 Esquema vacinal de individuos de 9 a 15 anos de idade

A imunogenicidade e tolerância da vacina HPV9 em meninas e meninos de 9 a 15 anos foram analisadas por Van Damme e colaboradores e compararam com a imunogenicidade observada em mulheres de 16 a 26 anos, grupo no qual a eficácia da vacina 4V já foi comprovada. Participaram do estudo 1.935 meninas, 669 meninos e 470 mulheres jovens, randomizados para receber as três doses da HPV9. Um mês após a última dose do esquema, os TMG para os nove tipos de HPV contidos na vacina obtidos pelas meninas e meninos de 9 a 15 anos não foram inferiores aos verificados entre as mulheres de 16 a 26 anos. Além disso, de modo geral, a vacina foi bem tolerada. Os eventos adversos observados foram em grande maioria locais, principalmente inchaço23.

O acompanhamento de 8 anos do estudo mostrou imunogenicidade sustentada e eficácia duradoura, visto que não houve nenhum caso de neoplasia intraepitelial de alto grau ou verrugas genitais associados aos nove tipos contidos na vacina HPV9 nos participantes que seguiram o protocolo. Também não houve registro de evento adverso grave ou morte relacionados à vacinação, o que reafirma a segurança da vacina HPV923.

 

4.2 Esquema de duas doses para menores de 15 anos

Em um estudo foi analisado o esquema de duas doses da HPV9 em meninas e meninos de 9 a 14 anos, grupo-alvo dos programas de vacinação, por meio da comparação do TMG em adolescentes mais velhas e mulheres de 16 a 26 anos vacinadas com três doses. Não houve inferioridade imunológica em relação ao grupo controle, o que permitiu a adoção desse esquema e a publicação em bula, como esquema alternativo de duas doses para menores de 15 anos24. Entretanto, para esta faixa etária, temos a vacina 4V disponível do Sistema Único de Saúde (SUS) que tem contribuído para a prevenção dos dois principais subtipos de HPV responsáveis pela maioria dos canceres associados a essa infecção.

4.3 Vacinação de pessoas previamente vacinadas

A segurança e imunogenicidade de três doses da vacina HPV9 em meninas e mulheres de 12 a 26 anos anteriormente vacinadas com três doses da HPV4 foram avaliadas por Garland e colaboradores. Os títulos de anticorpos para os HPV 6, 11, 16 e 18 foram mais elevados naquelas que fizeram os dois esquemas, o que demonstra presença de memória imunológica. Entretanto, para os HPV 31, 33, 45, 52 e 58, os títulos foram menores nas previamente vacinadas com HPV4, mas a ausência de correlato de proteção sorológica não permite conclusões sobre o achado. De todo modo, o estudo foi importante por demonstrar a boa tolerabilidade e imunogenicidade da vacinação com HPV9 nas meninas e mulheres de 12 a 26 anos previamente vacinadas com a HPV4. São necessários estudos adicionais para verificar a necessidade de revacinar com a vacina HPV9 aquelas que foram vacinadas com outra vacina HPV25.

 

4.4 Administração simultânea de vacinas

A vacinação simultânea em meninos e meninas de 11 a 15 anos que receberam HPV9 e as vacinas meningocócica conjugada quadrivalente (MCV4) e dTpa foi analisada por Schilling e colaboradores. Não houve interferência na resposta imune para nenhuma das vacinas, e os TMG não foram inferiores aos obtidos com a vacinação separada. Foi observado um aumento discreto de reações no local de aplicação da HPV9, principalmente inchaço, mas de forma geral a aplicação simultânea foi bem tolerada26,27. Em paralelo, uma meta-análise que avaliou a administração concomitante de outras vacinas com as vacinas HPV numa população de 9 a 25 anos de idade, chegou à mesma conclusão. Os autores pontuaram que, apesar do pequeno aumento nas reações locais, a administração simultânea de vacinas tem o potencial de aumentar a adesão e prevenir de forma mais eficaz as doenças, uma vez que diminuiu o número de visitas aos serviços de vacinação28.

 

  1. EFETIVIDADE E SEGURANÇA PÓS COMERCIALIZAÇÃO

 

Os resultados de vida real têm mostrado importante redução nas taxas de infecção, doenças precursoras, cirurgias cervicais e, mais recentemente, de câncer cervical invasivo associados aos HPV contidos nas vacinas, que contêm os dois subtipos oncogênicos principais (16 e 18). A segurança vem sendo constantemente reafirmada pelos órgãos regulatórios de todo o mundo, que constantemente revisam e avaliam os registros de eventos supostamente atribuíveis à vacinação ou imunização (ESAVI) em pessoas vacinadas com as diferentes vacinas HPV.

Os países que optaram por incorporar a vacina HPV9 em seus programas de imunização passaram por um período de transição em que um percentual relevante da população-alvo estava com esquema de doses iniciado com as vacinas HPV2 ou HPV4.

A vasta experiência com ambas as vacinas, que demonstraram efetividade e segurança inquestionáveis ao longo de mais de 14 anos de uso, foram consideradas também para o embasamento das discussões e diretrizes a serem adotadas durante a transição. Discutiu-se como prosseguir esquemas começados com outras vacinas (HPV2 ou HPV4), a ampliação ou não da proteção para pessoas que já haviam completado seu esquema de vacinação para HPV, bem como quais seriam os esquemas de doses ideais e os grupos contemplados nos programas, de acordo com a realidade de cada local. As decisões não foram unânimes, portanto, não existe um consenso global sobre essas questões.

 

  1. DESCRIÇÃO DA HPV9, INDICAÇÕES E ESQUEMAS DE DOSE EM BULA29

 

A vacina HPV9 inclui os cinco tipos de HPV presentes na vacina HPV4 (6, 11, 16 e 18) e cinco tipo adicionais (31, 33, 45, 52 e 58), o que amplia a proteção contra infecção, cânceres e lesões precursoras relacionadas ao vírus. O percentual de ganho com a HPV9, demonstrado nos estudos clínicos, varia de acordo com o sítio anatômico29:

  • Câncer de colo do útero: 70% para 90%
  • Câncer de vulva: 70-75% para 85-90%
  • Câncer de vagina: 65% para 80-85%
  • Câncer de ânus: 85-90% para 90-95%
  • Câncer de pênis: 75-80% para 85%
  • Câncer de orofaringe: 85% para >90%

Para as doenças associadas aos tipos não oncogênicos (6 e 11), o benefício é o mesmo para as duas vacinas.

 

Indicações: Meninas e mulheres de 9 a 45 anos

  • Prevenção de cânceres do colo do útero, da vulva, da vagina e do ânus causados pelos tipos de HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58;
  • Prevenção de infecções persistentes e lesões pré-cancerosas ou displásicas causadas pelos tipos de HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58;
  • Prevenção de verrugas genitais (condilomas) causados pelos HPV 6 e 11.

Indicações: Meninos e homens de 9 a 45 anos

  • Prevenção de câncer de ânus causado pelos tipos de HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58;
  • Prevenção de infecções persistentes e lesões pré-cancerosas ou displásicas causadas pelos HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58;
  • Prevenção de verrugas genitais (condilomas) causadas pelos tipos de HPV 6 e 11.

 

Esquema de doses:

  • Meninas e meninos de 9 a 14 anos: duas doses, com seis meses de intervalo (0-6 meses);
  • A partir de 15 anos: três doses (0 – 2– 6 meses)
  • Imunodeprimidos de 9 a 45 anos, independentemente da idade: três doses (0–2–6 meses).

 

  1.  RECOMENDAÇÕES DA FEBRASGO

 

Apresentar a vacina HPV9 orientando quanto a ampliação da proteção para os tipos adicionais. No entanto, esclarecer que a maioria dos cânceres associados ao HPV podem ser evitados pela vacinação com as vacinas HPV2, HPV4 ou HPV9, pois são causados pelos tipos HPV16 e HPV18 contidos nas três vacinas. E, desta forma, valorizando a vacina HPV4 presente gratuitamente nas salas públicas de vacinação para a população-alvo descrita anteriormente no texto.

O esquema apresentado a seguir de duas doses permite adequada proteção contra a infecção pelo HPV e suas doenças relacionadas30.

 

Esquemas de doses para o uso das vacinas HPV: (quadro 1)

Não vacinados(as) anteriormente contra o HPV

  • Meninas e meninos de 9 a 14 anos: duas doses da HPV4, com seis meses de intervalo (0-6 meses). Se optar pela HPV9, o esquema é igual.
  • A partir de 15 anos: três doses da HPV9 (0–2-6 meses).
  • Imunodeprimidos de 9 a 45 anos, independentemente da idade: três doses (0–2–6 meses) da HPV4 ou HPV9. Sendo que a HPV4V está disponível nos CRIES (Centro de Referência de Imunobiológicos Especiais).

Pessoas com esquema iniciado ou completo

  • Meninos e meninas de 9 a 14 anos:

- Vacinados com uma dose de HPV4: completar com uma dose da HPV4. Se optar pela HPV9, disponível na rede privada, duas doses de HPV9 (0-6 meses), respeitando intervalo de seis meses em relação à primeira dose de HPV4.

-Completamente vacinados com HPV2 ou HPV4: considerar vacinados.

-Adolescentes previamente expostos podem ser vacinados.

  • Adolescentes a partir de 15 anos e adultos até 45 anos de idade:

-Sem história de vacinação: três doses da HPV9 (0-2-6 meses).

-Vacinados com uma ou duas doses de HPV2 ou HPV4: duas doses de HPV9 (0–6 meses), respeitando o intervalo de dois meses em relação à primeira dose de HPV4 ou de três meses em relação à segunda dose de HPV4.

-Completamente vacinados com HPV2 ou HPV4: considerar vacinados.

-A recomendação do uso off label (fora da faixa etária de licenciamento) pode ser considerada pelo médico. A decisão de vacinar ou não deve ser compartilhada com o paciente.

-Adolescentes e adultos previamente expostos ao vírus podem ser vacinados.

 

Vale ressaltar que, segundo as informações da Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP-CDC), se uma série de vacinação foi iniciada com HPV4 ou HPV2, ela pode ser concluída com HPV9, no caso de ausência das duas anteriores. E doses adicionais da HPV9 não são recomendadas para uma pessoa que iniciou uma série com HPV4 ou HPV2 e completou a série com uma ou duas doses de HPV912.

 



*
Se optar pela vacina HPV9 o esquema é igual

# Se optar pela vacina HPV9 iniciar esquema de duas doses de HPV9 (0-6 meses). O intervalo mínimo é de 5 meses.

## Se optar em revacinar, três  doses de HPV9 (0–2-6 meses), respeitando intervalo mínimo de um ano após a última dose de HPV2 ou HPV4.

 

Imunocomprometidas: 9 a 45 anos: 3 doses de HPV4 ou HPV9 (HPV4 disponível nos CRIES)

 

  1. CONSIDERAÇÕES FINAIS

 

A disponibilidade de uma nova vacina incluindo maior número de tipos oncogênicos, garante em termos individuais uma excelente opção.  Mas, sempre deixando claro que, em termos de saúde pública, a eficácia/efetividade das vacinas HPV2 e HPV4 na prevenção das doenças a que se propõem, são de suma importância na erradicação do câncer de colo do útero.  Mantendo a alta cobertura da vacina HPV4, disponibilizada no Brasil, para pessoas de 9 a 14 anos de idade e indivíduos de outras faixas etárias imunocomprometidos, teremos um impacto positivo na diminuição no câncer de colo de útero e outras neoplasias HPV dependentes. Se no futuro, o Ministério da Saúde incorporar os outros subtipos de HPV na vacina HPV4, mediante comprovação de redução de doenças associadas aos outros subtipos de HPV oncogênicos, a Febrasgo poderá rever a indicação para a faixa etária de 9 a 14 anos. 

A vacinação é um dos três pilares da estratégia proposta para a eliminação do câncer de colo de útero e, a FEBRASGO em esforço conjunto com o Ministério da Saúde e outras sociedades médicas estará atenta para atualizar as recomendações para imunização contra HPV.

 

  1. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

 

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https://www.who.int/news/item/11-04-2022-one-dose-human-papillomavirus-(hpv)-vaccine-offers-solid-protection-against-cervical-cancer. Acessado em 25 de março de 2023. 

 

 

 

 

 


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