DOI: S0100-7203(13)03500900006 - volume 35 - Setembro 2013
Rosângela Maria Lopes de Sousa, Maria Bethânia da Costa Chein, Diego Salvador Muniz da Silva, Maysa Baldez Dutra, Paula Andrea de Albuquerque Salles Navarro, José Albuquerque de Figueiredo Neto, Luciane Maria Oliveira Brito
Introdução
A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é uma desordem endócrino-metabólica frequente, que acomete entre 4 e 13% das mulheres em idade reprodutiva, segundo estimativas1. A associação entre distúrbios clínicos e metabólicos é característica dessa síndrome2, que foi descrita pela primeira vez em 1935 por Stein e Leventhal, como uma associação entre amenorreia, hirsutismo e obesidade com ovários de aspecto policísticos, através de critérios estritamente anatômicos. Atualmente, o diagnóstico da SOP pode ser obtido através dos critérios de Rotterdam3, que a define na presença de dois dos três seguintes critérios: oligo e/ou anovulação; hiperandrogenismo clínico ou laboratorial; ovários com aspectos policísticos a ultrassom (12 ou mais folículos medindo entre 2-9 mm de diâmetro ou volume ovariano aumentado >10 cm3). Devem-se ainda excluir outras causa de irregularidade menstrual e hiperandrogenismo, tais como: hiperprolactinemia, hipotireoidismo, hipertireoidismo, síndrome de Cushing, formas não clássicas das hiperplasias adrenais congênitas e neoplasias secretoras de andrógenos3.
Além das características inerentes à própria síndrome, é comum a ocorrência de resistência insulínica (RI), dislipidemia, diabetes mellitus (DM), hipertensão arterial sistêmica (HAS), disfunção endotelial, obesidade central e alterações em marcadores pró-inflamatórios crônicos. Dessa forma, mulheres com SOP apresentam maior tendência para o desenvolvimento precoce de entidades clínicas desfavoráveis, como a síndrome metabólica (SM)4.
Acredita-se que condições intrauterinas como a restrição de crescimento, hiperinsulinemia, obesidade, hiperandrogenismo e, finalmente, a SOP possam determinar a cascata de efeitos metabólicos ao longo da vida da mulher5. A RI pode estar associada ao desenvolvimento de comorbidades metabólicas2,6 em mulheres obesas com SOP5, especialmente do tipo central4, podendo ser considerada como variante do processo que predispõe a SOP. Já mulheres magras podem apresentar variantes genéticas relacionadas ao hiperandrogenismo, mas não associadas a alguns critérios da SM7. Essas características sugerem que o risco metabólico de mulheres com SOP possa ser diferente de acordo com o índice de massa corporal (IMC), apesar da etiologia multifatorial dessas alterações1,2,5.
Já se demonstrou relação entre RI e SOP e correlação positiva da RI com o aumento do IMC6,8. A RI e a obesidade central são fatores categóricos para o desenvolvimento de SM, que por sua vez é um fator de risco para doença cardiovascular (RDCV) aterosclerótica e DM tipo 29.
Os distúrbios metabólicos da SOP e a própria síndrome apresentam variações em suas prevalências de acordo com as especificidades da população estudada10. Dessa forma, caracterizar as variáveis clínicas, antropométricas, hormonais e metabólicas da população local é essencial para a identificação de fatores de risco específicos e para o delineamento de medidas precoces de prevenção e tratamento. Sendo assim, o objetivo do presente estudo foi caracterizar e comparar variáveis clínicas, antropométricas e bioquímico-metabólicas de pacientes com SOP atendidas em um hospital universitário e estratificadas segundo o IMC.
Métodos
Estudo transversal que incluiu mulheres com idade entre 18 e 45 anos de idade diagnosticadas clinicamente com SOP, atendidas no Ambulatório de Ginecologia do Hospital Universitário (HU) da Universidade Federal do Maranhão (UFMA).
O diagnóstico da SOP foi realizado seguindo critérios de inclusão e exclusão de Rotterdam3 com avaliação clínica, laboratorial e de imagem.
Todas as participantes assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e receberam uma cópia dele. A pesquisa teve aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa do HU UFMA (Parecer Consubstanciado nº 342∕2009).
Variáveis clínicas e endócrino-metabólicas
A presença de oligomenorreia foi considerada quando o intervalo intermenstrual foi >35 dias; amenorreia foi definida como a ausência de fluxo menstrual por pelo menos três ciclos consecutivos; ciclo regular foi considerado quando há ciclos com intervalos de 24-32 dias ±3 dias e duração de 3 a 7 dias11. O hiperandrogenismo clínico foi avaliado pelo grau de hirsutismo com índice de Ferriman-Gallwey >812, presença de acne e/ou alopecia androgênica13. No exame clínico também foi avaliada a presença de acantose nigricans em pregas do pescoço, axila, cotovelo e raiz da coxa. O excesso de androgênios séricos foi representado por níveis de testosterona total >100 ng/dL ou sulfato de DHEAS >300 µg/dL)14.
A coleta sanguínea ocorreu em jejum de 12 horas, no período matutino, por técnico em laboratório treinado. Após a extração de 20 mL de sangue de veia periférica de membro superior, foram avaliados prolactina, hormônio tireoestimulante (TSH), hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo estimulante (FSH), testosterona total, globulina ligadora de hormônios (SHBG), 17-OH Progesterona (17-OH-P), sulfato de dehidroepiandrostenediona (DHEAS), hemograma, lipidograma e glicemia de jejum. As dosagens laboratoriais foram realizadas em laboratório certificado pela ISO 9001:2000 sob o número SQ-7131, pelo Programa Nacional de Controle de Qualidade e pela Sociedade Brasileira de Análises Clínicas.
O FSH, LH, TSH, testosterona total e a prolactina foram avaliados por eletroquimioluminescência, com o aparelho COBAS 6000-ROCHE. A 17-OH P4 foi dosada por radioimunoensaio; DHEAS e SHBG foram analisados por eletroquimioluminescência em automação Roche Modular-cobas e 601.
Os valores de referência adotados para os exames laboratoriais foram: colesterol total <200 mg/dL; HDL >50 mg/dL; LDL <130 mg/dL; triglicerídeos <150 mg/dL e glicemia <100 mg/dL15.
A medida da pressão arterial (PA) foi realizada segundo recomendações da VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão15. As aferições ocorreram com estetoscópio e esfigmomanômetro de mercúrio no braço esquerdo da paciente em repouso. A paciente não poderia estar com a bexiga cheia, ter praticado exercícios físicos ou ter ingerido bebidas alcoólicas, café, alimentos até 30 minutos antes da verificação. Foram considerados normais níveis tensionais de até 130/85 mmHg15,16.
As medidas antropométricas (massa corporal e estatura) foram coletadas por profissionais previamente treinados. Para tal avaliação, utilizou-se balança antropométrica mecânica, com medidor de altura em centímetros acoplado, com capacidade máxima de 180 Kg e sensibilidade de 100 g. Em seguida, com o cálculo do IMC, razão do peso (kg) pela altura (metro) ao quadrado, foi classificado17 em: magreza (<18,5 kg/m2); eutrófico (18,5 a 24,9 kg/m2); sobrepeso (25 a 29,9 kg/m2); obesidade (>30 kg/m2).
Na mesma ocasião aferiram-se as circunferências: da cintura (CC), quadril (CQ) e braço (CB). O referencial anatômico para medida da CC foi o ponto médio entre a última costela e a crista ilíaca; para a CQ considerou-se o local de maior perímetro entre a cintura e a coxa, permanecendo a mulher em pé com avental; e a CB foi medida no ponto médio entre o acrômio e o olécrano do braço não dominante. Projetando-se esse ponto na região anterior, encontrou-se o local da prega cutânea do bíceps (PCB), e na região posterior encontrou-se a prega cutânea do tríceps (PCT). A prega cutânea subescapular (PCSE) foi verificada levantando a pele abaixo da extremidade inferior da escápula e a prega cutânea suprailíaca (PCSI) foi medida imediatamente acima da crista ilíaca, na posição diagonal. Todas as pregas foram desprendidas do músculo, aplicando o adipômetro em ângulo de 90º graus em relação à prega, permanecendo 2 a 3 segundos para visualização da medida. Com o somatório dessas pregas obteve-se o percentual de gordura corporal (%GC)18.
Para a obtenção dessas medidas, foram utilizados a fita métrica inelástica em centímetros (Sanny®) e o adipômetro graduado em milímetros (Lange®) nos pontos anatômicos de referência. A medida da CC foi classificada em obesidade central com valores >88 cm16 ou por Razão CQ>0,848. A % GC foi classificada em risco para doenças e desordens associadas com a obesidade quando >3219.
O risco cardiovascular (RCV) foi avaliado pela CC, sendo considerado o ponto de corte maior ou igual a 88 cm como risco muito elevado16. Outros marcadores de RCV avaliados foram a Razão cintura estatura (CEst), Razão CQ com os respectivos pontos de corte maiores ou iguais a 0,53 e a 0,848.
Análise Estatística
Para avaliação entre variáveis contínuas distribuídas, segundo o IMC, foi aplicado o teste de Análise de Variância (ANOVA), e a seguir realizou-se o teste post hoc de Bonferroni, para identificar quais dos grupos diferem entre as variáveis paramétricas. Os resultados desses testes expressos nas tabelas foram identificados com letras sobrescritas em cada coluna; aquele resultado com letras similares em colunas diferentes expressam diferença estatisticamente significativa. Nas variáveis que não apresentaram distribuição normal, foi aplicado teste equivalente, Kruskal Wallis. Para essa análise utilizou-se o pacote estatístico Stata versão 9® e o BioEstat 5.0®. O nível de significância adotado foi p<0,05.
Resultados
Em relação à caracterização sociodemográfica e comportamental das pacientes, verificou-se prevalência da faixa etária entre 18 e 26 anos (50%), com idade média de 26,3 anos (DP±5,5). A maioria das pacientes eram solteiras (65,4%), de cor parda (61,5%), com Ensino Médio completo (52,6%), estudantes (30,8%), naturais de São Luís (85,2%), com renda familiar média entre um a quatro salários mínimos (68%), sedentárias (79,5%) e não tabagistas (93,6%).
Considerando os critérios diagnósticos de SOP de acordo com o Consenso de Rotterdam3, o critério mais frequente foi a irregularidade menstrual, relatada por 88,5% das pacientes (60,3% com oligomenorreia e 28,2% com amenorreia). Em relação ao critério ecográfico, observou-se o aumento do volume dos ovários direito e esquerdo (maior ou igual a 10 cm3) em 84,6% e 76,9%, respectivamente, e número de folículos maior ou igual a 12 no ovário direito em 69,2% das pacientes e no esquerdo em 75,6% dos casos. O hiperandrogenismo clínico acometeu 68% das pacientes, das quais 59% apresentaram hirsutismo, 28,2% acne e 9% alopecia. A presença de acantose nigricans foi encontrada em 47,4% das mulheres com SOP (Tabela 1).
A Tabela 2 apresenta as variáveis clínicas, antropométricas e bioquímico-metabólicas das pacientes com SOP divididas segundo o IMC, sendo que das 78 pacientes avaliadas, 5 (6,4%) apresentaram magreza, 30 estavam com IMC de eutrófico (38,5%), 16 (20,5%) apresentavam sobrepeso e 27 (34,6%), obesidade. Não se observou diferença significativa entre a média da idade das pacientes dos diferentes IMCs avaliados. A CC apresentou maior valor para o IMC classificado como obesidade (101,1±9,1 cm). A Razão CEst demonstrou maiores valores nos grupos sobrepeso e obeso (0,6 em ambos), e diferiu significativamente dos grupos magreza e eutrofia. Já a Razão CQ no grupo obeso (0,9±0,05) diferiu estatisticamente dos demais grupos. A %GC apresentou maiores médias no grupo obeso (39,5±2,3%). A PA sistólica e a diastólica também apresentaram maiores valores com o IMC de obesidade. Quanto aos triglicerídeos, o LDL e o VLDL apresentaram maior concentração no grupo obeso quando comparado ao IMC normal. O HDL apresentou aumento para os grupos magreza (58,6±15,4 mg/dL) e eutrófico (52,4±18,2 mg/dL) e menor valor no grupo obeso (40,0±11,5 mg/dL). A glicemia estava mais elevada no grupo obesidade 89 (72-259 mg/dL), com menor valor para o grupo magreza 83 (76-92 mg/dL).
Quanto à análise hormonal, maiores concentrações de prolactina foram observadas no grupo magreza (22,3±1,4 ng/dL), a testosterona total apresentou-se mais elevada no grupo obeso (50,6±23,9 ng/dL), o LH mostrou maiores taxas no grupo magreza 8,0 (4,6-98,5 µUI/mL), o FSH apresentou maiores valores no grupo eutrofia 5 (1,2-65,3 µUI/mL), a razão LH/FSH foi maior no grupo magreza 2,1 (0,5-11,5). O TSH mostrou-se mais elevado no grupo obeso (2,1±1,1 µUI/mL), o DHEAS aumentou diretamente proporcional ao IMC, com maior valor no grupo obeso (233,9±108,1 µg/dL), o SHBG apresentou aumento inversamente proporcional ao IMC, com maior valor no grupo magreza 49 (0,0-49,9 ng/dL) e menor no grupo sobrepeso 19 (6,6-47,1 ng/dL). Já a 17-OH P mostrou maiores valores no grupo eutrofia, 141 (1-640 ng/dL) (Tabela 3).
Discussão
O presente estudo evidenciou uma maior frequência de mulheres jovens na população estudada com SOP, achado semelhante a outros estudos4,11. A SOP é uma endocrinopatia complexa e heterogênea, frequentemente associada à RI. O sedentarismo combinado a RI gera um perfil de risco cardiovascular ainda mais desfavorável20; assim, o sedentarismo declarado por 79,5% das mulheres no presente estudo pode torná-las mais suscetíveis ao desenvolvimento de um estado pró-inflamatório crônico20.
A frequência de surgimento das manifestações de hiperandrogenismo clínico na SOP é variável. O hirsutismo é um dos critérios clínicos mais utilizados para o diagnóstico do excesso de andrógenos, sendo observado em 50 a 80% das pacientes que apresentam hiperandrogenismo21. No presente estudo, a frequência de hirsutismo (59%) observada pelas pacientes com SOP avaliadas apresentou-se dentro da média observada em outros estudos22,23. Quanto à acantose nigricans, sua presença está associada à resistência insulínica, marcador muito presente nas mulheres com SOP e desencadeador na fisiopatologia das doenças cardiovasculares7. Apesar de o estudo não ter investigado níveis de insulina, a presença de acantose nigricans é a constatação da resistência à insulina por meio da clínica. Logo, constitui-se um achado de relevância pela sua grande incidência, difícil tratamento e comprometimento psicossocial22.
O aumento da CC e IMC foram observados nesta pesquisa. É importante considerar tal achado, pois alguns estudos22-24 apontam para maior concentração de gordura na região abdominal de mulheres com SOP obesas, evento também identificado nessas pacientes. A obesidade centrípeta e a RI são fatores determinantes da SM, sendo fator de risco para o desenvolvimento da doença cardiovascular aterosclerótica e diabetes mellitus tipo 225. Acredita-se ainda que a presença de obesidade, em especial a centrípeta, promove um aumento da secreção do fator de necrose tumoral, fator inibidor de ativação de fibrinogênio, interleucina 6, leptina e resistina, as quais são adipocitoquinas envolvidas na disfunção endotelial observadas nessa patologia26.
A Razão CEst tem se destacado por apresentar grande associação com RCV, superando, inclusive, outros marcadores antropométricos como CC e Razão CQ27. Diferente do IMC, que é incapaz de distinguir a característica de deposição de gordura dos indivíduos, a Razão CEst, CC e a Razão CQ e o %GC são marcadores que parecem contribuir favoravelmente para a identificação de RCV em mulheres com SOP, possibilitando às eutróficas e/ou magras (segundo IMC) serem analisadas quanto à composição corporal com mais propriedade para RCV e associar à clínica dessa síndrome para melhor conduta28,29.
Outro fator importante da avaliação antropométrica para identificação de RCV se refere à Razão CQ não levar em consideração a proporcionalidade em relação à estatura, podendo permanecer inalterada, caso haja aumento, ou decréscimo, na CC e quadril, de forma proporcional. Nesse sentido, a utilização da Razão CEst como parâmetro antropométrico para avaliação diagnóstica de obesidade central parece ser uma alternativa mais adequada, principalmente por apresentar uma relação de proporcionalidade com a estatura. Tal fato representa uma vantagem em favor do uso da Razão CEst, notadamente na população adulta, já que a estatura não é modificável nesses indivíduos. Portanto, qualquer variação que venha a ocorrer nesse índice deve ser creditada exclusivamente à deposição abdominal de gordura30.
As pacientes obesas com SOP apresentam níveis mais elevados de PA sistólica e diastólica, sugerindo que a hipertensão arterial sustentada seja uma sequela tardia dos efeitos estimulatórios da hiperinsulinemia sobre o sistema nervoso simpático e o músculo liso vascular31. Além disso, mulheres com SOP podem antecipar para a quarta década de vida o desenvolvimento de hipertensão arterial sistêmica (HAS) e DM tipo 232. Dado que remete à influência da obesidade e da condição endócrino-metabólica, à qual essas pacientes estão submetidas.
Acredita-se que o HDL proteja o endotélio, por efeito direto na ativação da enzima óxido nítrico sintetase, responsável pela síntese de óxido nítrico, um vasodilatador arterial33. Baixos níveis séricos do HDL têm sido reconhecidos como um fator de risco cardiovascular, independente dos níveis de LDL34. Este estudo evidenciou níveis séricos de colesterol total, LDL e TG mais elevados e HDL mais baixo nas pacientes com IMC acima de 30 kg/m², congruente com outros estudos2,5.
Tanto pacientes magras como obesas com SOP apresentam glicemia em jejum mais elevada do que mulheres normo-ovulatórias da mesma faixa etária34. Neste estudo, apesar das médias dos níveis glicêmicos nas diferentes faixas de IMC, com exceção do grupo obeso, não terem ultrapassado 100 mg/dL, os níveis glicêmicos foram considerados preocupantes. Isso se deve ao fato de a amostra ser composta por mulheres jovens portadoras de uma síndrome cuja RI tem um papel importante na fisiopatologia35, ocasionando danos metabólicos em longo prazo.
Níveis elevados de prolactina estão presentes em até 35% dos casos de SOP, provavelmente por causa da estimulação dos lactótrofos pela exposição crônica aos estrogênios3,36. Como as mulheres investigadas ainda não estavam expostas a farmacoterapia, sugere-se que a secreção aumentada de prolactina pode ser transitoriamente elevada pelo estresse37.
Observamos valores mais baixos de SHGB no grupo de SOP obesas, sugerindo a associação da obesidade com diminuição dos níveis desse hormônio. Além disso, observou-se que mulheres obesas com SOP tinham um perfil endócrino mais desfavorável quando apresentavam obesidade centrípeta, semelhante aos achados de outros estudos6,23,24. A obesidade centrípeta é muito comum em SOP e parece ser um fator de risco adicional para disfunção reprodutiva nessas mulheres, além de agravar seu estado clínico, hormonal e metabólico38.
Para alguns pesquisadores, a distribuição de gordura visceral pode ser considerada um fator de risco, uma vez que está relacionada com RI e dislipidemia23,39; além disso, a obesidade do tipo androide tem relação com aumento do risco cardiovascular24.
A ausência de identificação dos níveis de insulina constituiu-se uma limitação neste estudo, pois consiste em um importante parâmetro bioquímico para diagnóstico da resistência insulínica, o que reforçaria mais a clínica da acantose nigricans.
As alterações bioquímicas na SOP não são uniformes, e sua variação está relacionada aos diferentes fenótipos que a SOP pode apresentar40. No presente trabalho, os valores de SDHEA foram diferentes ao encontrado no trabalho de Romano et al., no qual o SDHEA apresentou maiores valores no grupo não obesas5. Já os resultados do LH e do 17-OH P confirmam os do trabalho supracitado, o qual apresentou valores elevados nas mulheres não obesas5. Níveis séricos de androgênios (hiperandrogenismo laboratorial) e de LH foram confirmados por outros14,41, justificando a possível etiopatogenia multifatorial das comorbidades metabólicas da SOP1. Os resultados para SHBG concordaram com o que tem sido observado na literatura: diminuída em indivíduos obesos, sendo reflexo da menor produção hepática, que também pode facilitar o aumento do clearance androgênico42.
O perfil metabólico e a composição corporal, avaliada por medidas antropométricas, são variados nas população com SOP da avaliada. As mulheres obesas com SOP apresentaram níveis de PA sistólica e diastólica, glicemia de jejum, LDL e triglicérides significativamente maiores que os das não obesas (IMC normal e sobrepeso). Por outro lado, observaram-se níveis de HDL e SHBG significativamente menores nas obesas, quando comparadas às não obesas. Analisados conjuntamente, os presentes achados evidenciam que o perfil metabólico das mulheres obesas com SOP é mais desfavorável que o das não obesas, corroborando achados de outros estudos22-24. Ressalta-se, ainda, que o nível glicêmico para o grupo jovem de mulheres se revelou aumentado nas faixas normais e limítrofes de IMC.
Como o aumento do percentual de gordura e os fatores de risco para doenças crônicas não transmissíveis aumentam com o envelhecimento, torna-se preocupante o fato de mulheres jovens com SOP apresentarem tais alterações no perfil metabólico. Assim, outros estudos são necessários para ressaltar a evolução da clínica de SOP nas mulheres em idade tenra, uma vez que a síndrome tende a apresentar uma natureza dinâmica. Nesse ínterim, é necessário um tratamento eficaz para populações com SOP o mais precocemente possível, a fim de evitar exacerbações dos sinais e sintomas relacionados à síndrome e suas consequências a médio e longo prazo, em especial no que tange as doenças cardiovasculares.
Agradecimentos
Ao Programa Nacional de Cooperação Acadêmica (Procad), à Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), ao Programa de Implementação de Bolsas de Iniciação Científica (PIBIC) do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico, (CNPq) e à Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Maranhão (FAPEMA) pelo apoio financeiro.