DOI: S0100-7203(13)03501200006 - volume 35 - Dezembro 2013
Marta Francis Benevides Rehme, Ana Gabriela Pontes, José Eduardo Corrente, José Gonçalves Franco Jr, Anaglória Pontes
Introdução
A Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) é uma desordem endócrina, que afeta 5 a 8% das mulheres em idade reprodutiva, sendo caracterizada pela anovulação crônica, hiperandrogenismo e ovários policísticos à ultrassonografia1. Mulheres com SOP têm risco aumentado para síndrome metabólica quando comparadas àquelas sem SOP2,3. Os fenótipos hiperandrogênicos, considerados na forma clássica da SOP, apresentam maior risco de Resistência Insulínica (RI)4 e alterações metabólicas cardiovasculares5. A síndrome metabólica (SM) é descrita como uma associação de fatores de risco, em que a obesidade6 predispõe os indivíduos afetados à maior morbidade e mortalidade por Doença Cardiovascular (DCV)7,8. A obesidade está presente em mais da metade das mulheres com SOP, e a frequência de SM nesse grupo de mulheres varia de 2,3 a 46,4%, dependendo da população estudada e do índice de massa corpórea9-12. Na população brasileira, a prevalência de SM na SOP em diferentes regiões do país variou entre 28,4 e 38,4%12-14.
O tecido adiposo é metabolicamente ativo e contém uma variedade de interação e tipos celulares independentes. A obesidade na SOP é caracterizada predominantemente por um aumento no tamanho da célula gordurosa (obesidade hipertrófica) mais do que o aumento no número de adipócitos (obesidade hiperplásica)15. Essa hipertrofia resulta em alterações tanto no depósito como na capacidade lipolítica dos adipócitos. É possível que o prejuízo para a função lipolítica do tecido adiposo seja secundário ao hiperandrogenismo nas mulheres com SOP, o que levaria a maior RI. O hiperandrogenismo tem sido apontado como mediador adicional no desenvolvimento da SM nas pacientes com SOP, agravando a adiposidade central e, consequentemente, perpetuando a RI16,17.
Existem poucos estudos que associem o hiperandrogenismo à SM18,19 e, entre os estudos, existem controvérsias quanto ao papel do hiperandrogenismo para o desenvolvimento de SM em mulheres com SOP. Alguns demonstraram que o hiperandrogenismo contribui no desenvolvimento de anormalidades metabólicas18,19, enquanto outros não encontraram essa associação20. Portanto, nosso objetivo foi avaliar se o hiperandrogenismo contribui para o desenvolvimento de SM em um grupo de mulheres obesas com SOP.
Métodos
Trata-se de um estudo transversal retrospectivo. A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho" (UNESP). O cálculo amostral foi baseado na prevalência de SM em mulheres com SOP no Brasil. Utilizando-se a margem de erro de 10%, o cálculo amostral variou de 78 a 91 mulheres obesas com e sem SOP. Foram analisados os prontuários médicos de 130 mulheres, sendo 60 obesas com diagnóstico de SOP e 70 obesas sem SOP entre 20 e 40 anos de idade. As pacientes foram seguidas no Ambulatório de Ginecologia Endócrina do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu, no período de junho de 1997 a junho de 2008. Foram excluídas as pacientes que estavam em uso de medicações que pudessem interferir na análise dos dados ou que apresentassem outras endocrinopatias, como hiperprolactinemia, tireoidopatias, hipogonadismo, Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC) de início tardio por deficiência da 21-hidroxilase, síndrome de Cushing e tumores produtores de androgênios.
A obesidade foi diagnosticada pelo Índice de Massa Corpórea (IMC), calculado dividindo-se o peso em quilogramas (kg) pela estatura em metro quadrado (m2). Foram consideradas obesas as mulheres com IMC≥30 kg/m2. O diagnóstico de SOP foi realizado de acordo com os critérios estabelecidos pelo Consenso de Rotterdam21. A anovulação foi caracterizada por oligomenorreia (intervalos menstruais superiores a 35 dias e inferiores a 90 dias) e/ou amenorreia (intervalo menstrual ≥90 dias). O hiperadrogenismo clínico foi considerado pela presença de hirsutismo avaliado pelo índice de Ferriman e Gallwey (IFG) modificado (IFG≥8)22 e de hiperandrogenismo bioquímico quando o valor da testosterona total, dosada em pelo menos duas ocasiões, foi superior a 80 ng/dL. A morfologia ovariana foi avaliada pela ultrassonografia utilizando-se o aparelho Toshiba Power Vision, com transdutor de 6,0 mHz para a via transvaginal, e de 3,5 mHz para a via abdominal. O diagnóstico de SOP foi confirmado pela presença de pelo menos um ovário com volume igual ou superior 10 cm3 ao ultrassom e/ou presença de 12 ou mais folículos em cada ovário medindo entre 2 e 9 mm de diâmetro21.
A SM foi definida de acordo com os critérios do Third Report of National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III23 modificado pelo Consenso de Rotterdam21. Foram consideradas portadoras de SM as mulheres que preenchiam pelo menos 3 das seguintes condições: circunferência da cintura >88 cm; pressão arterial ≥130/85 mmHg; glicemia de jejum ≥100 mg/dL e/ou teste de tolerância à glicose de 75 g oral (TTGO) ≥140 mg/dL e <200 mg/dL aos 120 minutos; triglicerídeos ≥150 mg/dL e HDL <50 mg/dL. Considerou-se para a medida da cintura a menor circunferência entre o rebordo costal e a crista ilíaca. A pressão arterial foi aferida no braço esquerdo, após repouso de pelo menos dez minutos em temperatura ambiente, utilizando-se esfigmomanômetro de coluna de mercúrio e estetoscópio.
Todas as dosagens bioquímicas foram realizadas no laboratório do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu e as amostras, colhidas após jejum de 12 horas. O colesterol total, HDL (high-density cholesterol) e triglicerídeos foram dosados pelo método de química seca, no equipamento Vitrus, modelo 950, da marca Johnson e Johnson®. Foram considerados como valores de referência: triglicerídeos <150 mg/dL; colesterol total <200 mg/dL e HDL-C >50 mg/dL. O valor do LDL-colesterol foi obtido pela fórmula de Friedewald [LDL-colesterol=colesterol total - HDL-C - (triglicerídios/5)] para valores de triglicerídios <400 mg/dL24. A dosagem da glicose foi realizada pelo teste enzimático calorimétrico da glicose-oxidase no equipamento Vitros®, modelo 950. Foi considerado valor normal a glicose de jejum <100 ng/dL22. O teste de tolerância oral à glicose (TTOG) foi feito entre 8 e 9 horas da manhã, com a paciente em jejum de 12 horas, após ingestão de 75 g via oral de glicose anidra por um tempo máximo de 5 minutos. Valores de glicose no TTOG inferiores a 140 mg/dL foram considerados normais. Para a avaliação da sensibilidade à insulina, foi utilizado o método de HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance)25 e o ISI (Insulin Sensitivity Index)25. Foram considerados para diagnóstico da resistência insulínica os valores de HOMA-IR >2,7124 e ISI menor do que 4,7526. As dosagens de hormônio luteinizante (LH), testosterona total, sulfato de dihidrotestosterona (SDHEA) e insulina foram realizadas pelo método da quimioluminescência, no aparelho Immulite 2000 Automated Chemiluminescence, Imunoassay System (Siemens®, Califórnia, USA). O valor de testosterona total foi considerado normal quando menor do que 80 ng/dL.
A distribuição dos resultados referentes às variáveis quantitativas foi normal e, para a analise estatística, foi utilizado o programa SAS for Windows, versão 9.2. (Institute Inc. North Carolina University, NC, USA). Foram calculadas médias e desvio-padrão para as variáveis quantitativas, e a comparação entre elas, considerando as pacientes SOP obesas e obesas não SOP, foi feita utilizando-se o teste t de Student. As prevalências dos fatores metabólicos de risco cardiovascular e SM foram apresentados em frequência e porcentagem, tendo sido comparados por meio do teste de diferença de proporções (χ2). Foi utilizado o teste de Pearson para análise de correlação entre hiperandrogenismo e os fatores de risco metabólico e cardiovascular. Os dados analisados relacionados ao hiperandrogenismo foram IFG, testosterona total, HOMA-IR, SDHEA e insulinemia de jejum e os fatores de risco metabólico e cardiovascular analisados foram pressão arterial sistólica e diastólica, cintura, glicose de jejum, glicose aos 120 minutos, HDL, LDL e triglicerídios. O nível de significância considerado foi de p<0,05.
Resultados
As características clínicas, bioquímicas e ultrassonográficas das mulheres obesas com e sem SOP são demonstradas na Tabela 1. Todas as mulheres obesas com SOP apresentavam o fenótipo clássico de Rotterdam que incluía a presença de anovulação crônica associada ao hiperandrogenismo clínico (IFG≥8) e bioquímico (testosterona total ≥80 ng/dL) dosada em pelo menos 2 ocasiões. As mulheres obesas não SOP apresentavam IFG<8, níveis de testosterona total <80 ng/dL e ovários morfologicamente normais ao ultrassom. No grupo das obesas não SOP, 64,3% (45/70) eram anovuladoras e 35,7% (25/70) apresentavam ciclos menstruais regulares. Os grupos de obesas com SOP e sem SOP foram semelhantes quanto à idade, IMC e menarca (p>0,05).
As mulheres obesas com SOP apresentaram significativamente maiores valores de IFG (p<0,0001), testosterona total (p<0,0001), DHEAS (p=0,0159), medida da circunferência da cintura, insulina de jejum, HOMA-IR e ISI do que as obesas sem SOP (p<0,05). Não houve diferença entre o perfil lipídico, glicose de jejum e aos 120 minutos e pressão arterial entre os grupos (p>0,05) (Tabela 1).
Na Tabela 2, observa-se que a frequência de SM foi significativamente mais elevada entre as mulheres obesas com SOP (75,0%) do que nas obesas sem SOP (52,8%) (p=0,015), apesar de os parâmetros isolados de risco cardiovascular não se mostrarem diferentes entre os grupos. Nas mulheres obesas sem SOP, não houve diferença na presença de SM entre as anovuladoras e aquelas que apresentavam ciclos regulares (p=0,06). Na comparação entre os parâmetros clínicos e bioquímicos das mulheres com e sem SOP que apresentaram SM, a diminuição do HDL-C foi o único parâmetro que apresentou diferença significativa nas obesas com SOP quando comparadas com as obesas sem SOP (p=0,01) (dado não demonstrado).
Para testar a hipótese de que o hiperandrogenismo e/ou a RI podem influenciar os fatores de risco pra SM nas pacientes obesas com e sem SOP, foram analisadas as possíveis correlações entre IFG, testosterona total, SDHEA, HOMA-IR e insulina com a circunferência da cintura, pressão arterial sistólica e diastólica, glicose de jejum e aos 120 minutos, HDL, LDL e triglicerídeos nos dois grupos de mulheres obesas com e sem SOP (Tabela 3). O IFG correlacionou-se com a pressão arterial sistólica e glicose aos 120 minutos no grupo das obesas com SOP. O HOMA-IR apresentou relação positiva com a circunferência da cintura, glicose de jejum e aos 120 minutos em ambos os grupos de mulheres obesas, com e sem SOP. No entanto, no grupo das obesas sem SOP, houve correlação entre insulina de jejum e circunferência da cintura, glicose de jejum e aos 120 minutos. A testosterona total e o SDHEA não mostraram correlação entre os fatores metabólicos em ambos os grupos, mas no grupo das obesas sem SOP houve correlação negativa entre testosterona total e circunferência da cintura, SDHEA e triglicerídios (Tabela 3).
Discussão
Os resultados deste estudo mostram que a SM é mais frequente entre as mulheres obesas com SOP do que nas obesas sem SOP. Na literatura, está bem documentado o papel relevante da obesidade na SM e resistência insulínica27. Ao estudarmos dois grupos de mulheres obesas, com e sem SOP, encontramos que as mulheres obesas com SOP tiveram mais hiperinsulinemia, resistência insulínica e síndrome metabólica do que as mulheres obesas sem SOP.
Estudos têm demonstrado que os adipócitos das mulheres com SOP são hipertrofiados e manifestam anormalidades na lipólise e na ação da insulina, e muitas dessas anormalidades foram atribuídas ao hiperandrogenismo prevalente na SOP, embora defeitos intrínsecos na proliferação e diferenciação do adipócito não possam ser excluídas15. O excesso de androgênios leva ao aumento da gordura visceral, diminui a sensibilidade à insulina, reduz a lipólise, reduz o HDL e aumenta o LDL28-30. O aumento da circunferência da cintura e a diminuição do HDL observados em nossas pacientes foram características marcantes para a definição da SM tanto nas obesas com SOP como obesas não SOP, resultado encontrado também em outros estudos2,31. É interessante não termos observado diferença significativa nos níveis de HDL entre obesas com e sem SOP. Porém, ao compararmos as mulheres obesas que apresentaram SM, as obesas com SOP tiveram níveis significativamente mais baixos de HDL quando comparadas às obesas sem SOP. Baixos valores de HDL em mulheres com SOP têm sido relatados na literatura. Embora haja pouco conhecimento ainda sobre a composição das partículas de HDL, sabemos que a obesidade piora os parâmetros de HDL, o que leva as mulheres obesas a terem um perfil mais aterogênico.
No presente estudo, observou-se elevada frequência de SM entre as mulheres obesas com SOP (75,0%) assim como dos fatores metabólicos isolados. Nossa maior frequência de SM difere de outros estudos2,12,14,32 e pode ser explicada pelo fato de que nossa casuística era composta somente de mulheres obesas. A anovulação presente em todas as mulheres obesas com SOP e em 64,3% das obesas sem SOP sugere que a obesidade por si só interfere no padrão menstrual33,34. Embora a anovulação tenha apresentado diferença significativa entre as obesas com e sem SOP, não verificamos diferença entre as mulheres obesas com ciclos regulares e irregulares em relação à frequência de SM. Esse dado é compatível com estudo prévio34, que atribui ao excesso de androgênios, e não à oligomenorreia, um risco independente para aumentar a SM em mulheres.
Os trabalhos que associam hiperandrogenismo à SM são escassos em mulheres adultas com SOP28,32, sendo a maioria realizada em adolescentes18,19,35. Nossos resultados estão em concordância com estudos que associaram os fenótipos hiperandrogênicos em mulheres com SOP à presença de maior RI e SM32,34. No entanto, não conseguimos demonstrar em nosso grupo de mulheres obesas com SOP a influência do hiperandrogenismo no desenvolvimento da SM, mesmo sendo significativamente mais frequente nesse grupo do que nas obesas sem SOP. Outros estudos também não conseguiram encontrar relação entre perfil metabólico desfavorável e hiperandrogenismo, e nem a relação do hiperandrogenismo como fator adicional para o desenvolvimento da SM20,29,36.
Todas as mulheres obesas com SOP do presente estudo apresentavam hiperandrogenismo clínico (IFG superiores a 8) e bioquímico, enquanto nenhuma das obesas não SOP apresentaram hiperandrogenismo clínico e/ou bioquímico. O hirsutismo é um importante achado para o diagnóstico do hiperandrogenismo, até mesmo na ausência de elevações séricas de androgênios, considerando-se que as dosagens de androgênios devem ser vistas como adjuvantes e não como substitutas da avaliação clínica de outros parâmetros de hiperandrogenismo, como o hirsutismo37,38. A severidade das desordens metabólicas de risco cardiovascular nas mulheres com hirsutismo tem se correlacionado com a severidade da hiperandrogenemia38. Foi interessante observar que na análise de correlação o IFG e não a testosterona total mostrou correlação positiva com a pressão arterial sistólica e a glicose aos 120 minutos no grupo das obesas com SOP.
As limitações do estudo incluem o desenho retrospectivo, a ausência de dosagem de globulina ligadora de hormônios sexuais, conhecida como SHBG, e o ensaio utilizado para testosterona total. A falta da dosagem do SHBG, no entanto, parece não ter interferido em nossos resultados, uma vez que todas as pacientes eram obesas e apresentavam RI, sendo fato conhecido que os níveis de SHBG diminuem com o aumento do IMC e com a RI39. É interessante observar que, apesar de as mulheres obesas não SOP apresentarem hiperandrogenismo relativo devido à diminuição do SHBG, essa situação não parece ter influenciado na presença de SM nesse grupo, que foi significativamente menor do que no grupo das obesas com SOP. Por outro lado, a avaliação da hiperandrogenemia tem sido muito discutida devido à grande variabilidade dos métodos utilizados e à falta de padronização dos valores de referência nas populações estudadas. Para minimizar esse fato, a dosagem da testosterona total foi realizada em duas ocasiões diferentes.
Os resultados do presente estudo demonstraram que mulheres obesas com SOP apresentaram maior frequência de síndrome metabólica do que obesas não SOP, possivelmente relacionado à hiperinsulinemia e à resistência insulínica e não ao hiperandrogenismo. São necessários estudos prospectivos, randomizados e bem estruturados que avaliem as consequências da hiperandrogenemia nas mulheres e que possam evidenciar se a diminuição dos níveis de androgênios circulantes tem algum impacto, diminuindo o risco cardiovascular.
Recebido: 25/11/2013
Aceito com modificações: 20/12/2013
Conflito de interesses: nada a declarar.
Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina de Botucatu e no Programa de Pós-Graduação em Ginecologia, Obstetrícia e Mastologia, Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho" - UNESP - Botucatu (SP), Brasil.