DOI: 10.1590/S0100-72032006000900009 - volume 28 - Setembro 2006
Ricardo de Carvalho Cavalli, Cláudia de Oliveira Baraldi, Sérgio Pereira da Cunha
Introdução
Muitas pacientes com doenças crônicas, em uso de medicação, encontram-se em idade fértil e acabam engravidando em vigência do uso de drogas. Destas, algumas dependem do uso de medicações para minimizar os agravos da doença preexistente. A gravidez, por si só, pode causar situações que comprometem o bem-estar materno, como náuseas e vômitos, as quais necessitam de tratamento.
Nesses casos, o obstetra se depara com um conflito, pois possui dois pacientes diferentes: mãe e feto. Ao mesmo tempo em que prima pelo bem-estar materno, deve estar atento à transferência placentária de drogas e à exposição do feto a agentes teratogênicos ou tóxicos, que podem comprometer o seu desenvolvimento, ou mesmo sua vida futura. Enquanto muitas drogas prescritas aumentam os riscos de danos fetais, existem situações patológicas maternas, como diabetes, epilepsia, hipertensão e doenças da tiróide que, se não tratadas, podem levar ao comprometimento da gestação, com maiores riscos fetais e maternos1.
Diante desse dilema, torna-se clara a necessidade de identificarmos medicações que sejam efetivas no tratamento materno, com menores danos fetais possíveis. Com esse fim, são necessários estudos mais detalhados de drogas utilizadas na gestação, sua farmacocinética e transferência placentária, pois com exceção das substâncias com alto peso molecular, como heparina e insulina, a maioria das drogas parecem atravessar a barreira placentária, causando graus variáveis de exposição fetal.
Mecanismos de transferência placentária
A placenta humana, em gestação de termo, apresenta, em média, 20 cm de diâmetro, 2 cm de espessura e 500 g peso. A área da superfície de intercâmbio materno-fetal estimada é de 67,02 m² e a capilar das vilosidades tem cerca de 50 km de extensão linear2.
Sabemos que a placenta apresenta permeabilidade seletiva, porém o transfer placentário humano é pouco conhecido, e a maior parte das informações vêm de experiências em mamíferos. O transporte através da placenta envolve o movimento de moléculas entre três compartimentos: sangue materno, citoplasma do sinciciotrofoblasto e sangue fetal. Esse movimento de moléculas pode ocorrer por um destes mecanismos apresentados adiante.
Por difusão simples as moléculas ultrapassam a membrana sinciciocapilar (bicamada fosfolipídica) por difusão passiva. O gradiente é descendente, sem gasto de energia, até o equilíbrio de concentrações. Gases, moléculas hidrofóbicas, benzeno, uréia, etanol, pequenas moléculas sem carga elétrica são assim transportados3.
Para difusão facilitada as moléculas necessitam de auxílio de proteínas de transporte para ultrapassar a camada fosfolipídica. O gradiente de concentração é descendente, sem gasto de energia. Proteínas de transporte, canais protéicos ou iônicos são regulados por estímulos e transportam açúcares, nucleosídeos e íons3.
O transporte ativo é realizado por proteínas transportadoras dependentes de energia (ATP), contra o gradiente de concentração (ascendente): são as chamadas bombas iônicas4.
Outras formas de transporte são as bombas classe P que transportam íons, as classe V e F que transportam prótons e a grande família ABC que transporta aminoácidos e moléculas complexas5.
Por fim temos a endocitose, em que ocorre invaginação da membrana da superfície celular, formando vesículas que transportam o conteúdo por meio do sinciciotrofoblasto. A captação eletiva de macromoléculas ocorre através da ligação com receptores específicos de membrana. Este mecanismo é responsável pelo transporte de IgG materno para o feto5.
Alterações fisiológicas na gravidez
Durante a gestação, o organismo materno passa por diversas modificações, que podem ser adaptativas para melhor suportar a gravidez, ou decorrentes dos elevados níveis de estrógeno e progesterona. A absorção de drogas se altera, pois a motilidade gastrointestinal e a secreção gástrica ficam diminuídas, e mudanças no pH gástrico alteram a ionização e solubilidade de muitas substâncias, modificando sua biodisponibilidade. Depois de absorvidas, as drogas podem ter seu metabolismo hepático alterado, decorrente dos elevados níveis homonais, que estimulam o sistema de oxidação microssomal6.
O volume sanguíneo da gestante aumenta em torno de 40%, principalmente às custas de plasma, o que interfere na concentração terapêutica da droga6. A água corpórea total está aumentada entre 5 e 8% na grávida, além de estar presente no feto, placenta e líquido amniótico, aumentando o volume de distribuição e diminuindo a concentração da droga7,8.
Os níveis de proteínas plasmáticas maternas estão diminuídos e podem, também, ter sua afinidade de ligação alterada pelos hormônios circulantes, com conseqüente aumento da fração livre de drogas. A concentração de albumina fetal é sempre menor que a materna, e por isto há maior fração livre de drogas na circulação fetal9.
Proteínas transportadoras
Muitas evidências têm demonstrado que a placenta expressa transportadores em sua membrana10,11, muitos dos quais têm a função de remover da circulação fetal alguns compostos endógenos e substâncias externas consideradas tóxicas12,13. Especificamente as proteínas transportadoras da família ABC (ATP-binding protein), como as P-glicoproteínas (PGP), as MRP1-3 (multidrug resistance-associated proteins) e a BCRP (breast cancer resistance protein), são fortemente expressas no tecido placentário14,15.
Acredita-se que esses transportadores possam limitar consideravelmente a transferência placentária de drogas, pois fazem o transporte de algumas substâncias, que atravessaram a barreira, novamente para a circulação materna, protegendo o feto de possíveis agentes tóxicos. No entanto, essas proteínas parecem interagir com apenas certos compostos, mediante sítios de ligação ainda não esclarecidos, e poucas drogas foram até então estudadas quanto a esse transporte. Com o esclarecimento desse mecanismo de proteção, o impacto na transferência placentária de drogas provavelmente será promissor, pois permitirá o desenvolvimento de drogas que sabidamente serão retiradas da circulação fetal e reencaminhadas à circulação materna.
Exemplo de droga que é retirada da circulação fetal e retornada à materna é a glibenclamida, sulfoniluréia de segunda geração, usada como hipoglicemiante oral, que age estimulando células pancreáticas a liberarem insulina endógena8,16. Além de apresentar alta ligação a proteínas plasmáticas, com pequena fração livre da droga para atravessar a barreira placentária, e de ter meia-vida curta, baixo volume de distribuição e rápida depuração, a glibenclamida é transportada por BCRP e MRP3, do compartimento fetal para o materno13. Estudo randomizado controlado, com 404 pacientes com diabetes gestacional, em uso de glibenclamida, mostrou níveis indetectáveis da droga no sangue fetal (cordão umbilical)8. Em modelo experimental de perfusão placentária, com concentrações equivalentes iniciais de glibenclamida (200 ng/mL) no lado materno e fetal, mostrou-se diminuição de 63% na concentração fetal, com fluxo constante do compartimento fetal para o materno, mesmo contra o gradiente de concentração da droga16. Outro estudo experimental demonstrou níveis fetais insignificantes de glibenclamida, mesmo com concentração materna oito vezes maior que a concentração terapêutica17. Estes estudos demonstraram possível mecanismo de transporte ativo da glibencamida do compartimento fetal para o materno, no intuito de extrair a droga do feto8,17.
Drogas utilizadas na gestação
Muitas drogas lícitas e ilícitas acabam sendo usadas por pacientes durante o período gestacional. No entanto, por motivos éticos e de segurança, apenas limitado número de drogas são estudadas na gestação, casos em que o uso da medicação é necessário para melhor desfecho materno-fetal. Entre essas drogas se encontram com grande número de estudos na literatura os anticonvulsivantes e os anestésicos, que terão destaque especial nesta revisão.
Anticonvulsivantes
A epilepsia é uma das doenças neurológicas mais comuns, afetando pelo menos 50 milhões de pessoas no mundo e em torno de 0,5 a 1% das mulheres grávidas18,19. A doença precisa ser controlada, principalmente no período gestacional, momento em que pode haver descompensação clínica com necessidade de maiores doses de medicações ou mesmo associação de drogas19.
Até o momento, não há consenso sobre qual anticonvulsivante é mais seguro na gestação, pois todos têm potencial teratogênico20,21. A incidência de malformações maiores em nascidos de mães epilépticas em uso de qualquer anticonvulsivante é de 4 a 6%, comparado com 2 a 4% na população geral19. Sabe-se também que a politerapia é mais lesiva que a monoterapia, especialmente se o ácido valpróico e a hidantoína fazem parte da associação22, e que durante a gestação a monoterapia é a escolha, sempre que possível23. Atualmente a droga anticonvulsivante com melhores resultados perinatais relativos a malformações fetais é a carbamazepina, porém não existem estudos bem controlados sobre a teratogenicidade deste fármaco23..
As anormalidades mais comumente encontradas são os defeitos do tubo neural, de linha média na face, hipoplasia digital, microcefalia e restrição de crescimento24. Mais recentemente, tem sido relacionada exposição intra-útero a anticonvulsivantes com déficit neurocognitivo19,24,25.
Todas as drogas antiepilépticas (carbamazepina, oxcarbazepina, valproato, hidantoína, fenitoína, primidona) atravessam a barreira placentária e atingem concentrações fetais iguais ou superiores às concentrações maternas4,26,27. Neste sentido é fundamental a história clínica das crises convulsivas nos últimos dois anos e a terapia medicamentosa em uso.
Estudos recentes relatam que a freqüência das crises não é alterada significativamente na gravidez na maior parte (60 a 83%) das mulheres com epilepsia28, mas que o efeito da gravidez sobre a epilepsia é imprevisível28,29. A gravidade da epilepsia anterior à gestação é indicativa da exacerbação das crises durante a mesma. Assim, se as crises epilépticas são bem controladas antes, há pequeno risco de aumento de freqüência durante a gravidez. Por outro lado, se a mulher é mal controlada antes da gravidez, há maior probabilidade de as crises se agravarem30.
Em trabalho retrospectivo avaliando 126 pacientes com epilepsia, 69% destas apresentaram evolução favorável da epilepsia, sem alteração significativa da freqüência das crises, o que torna factível a suspensão de drogas em pacientes bem controladas, pois as mesmas representaram 80% da pacientes com evolução favorável31.
Finalmente, deve-se considerar a suspensão da ingestão da droga anticonvulsivante para as mulheres que desejam engravidar e que não apresentam convulsões por longo tempo, no mínimo dois anos, em uso da medicação32. A suspensão do uso da medicação está associada a risco de 25-40% de recorrência de crises convulsivas, mesmo entre as mulheres que não mais apresentavam crises nos dois últimos anos de uso da medicação32,33. No entanto, se apresentar crises convulsivas, o tratamento durante a gestação é essencial, evitando-se o ácido valpróico e os hidantoinatos, que têm maior risco teratogênico22. Recomenda-se optar sempre que possível pela monoterapia e manter seguimento conjunto com o neurologista para a melhor escolha terapêutica que apresente benefícios clínicos maternos e segurança fetal25,33.
Anestésicos
Para uma assistência anestésico-obstétrica de qualidade, necessária nos dias atuais, deve-se conduzir o trabalho de parto e/ou procedimento anestésico-cirúrgico embasando-se nos conhecimentos de fisiologia da gestação, fisiopatologia das doenças próprias e intercorrentes desse período, domínio das técnicas e conhecimento farmacológico das drogas anestésicas e analgésicas empregadas7.
Muitas drogas são transportadas através da placenta por difusão simples, sem gasto de energia, dependente do gradiente de concentração da droga livre, da razão e da extensão da barreira placentária de troca34. A inacessibilidade à placenta in situ e os conceitos sobre a segurança de uso de drogas para a mãe e o feto têm restringido os estudos diretos em placenta humana.
A lidocaína, droga anestésica, tem sido extensivamente utilizada em obstetrícia e a sua presença facilmente detectada no sangue do cordão umbilical. No entanto, a concentração e a distribuição fetal, após a administração materna, são mais difíceis de serem determinadas. Especulações sobre a distribuição e concentração sanguínea fetal, transferência placentária e avaliação sobre o papel da lipossolubilidade, o grau de ionização e a influência das proteínas transportadoras dificultam o estudo da farmacocinética fetal desta droga35.
Trabalhos realizados com bloqueio perineal36, com dose de 80 mg de lidocaína, descreveram concentração máxima (Cmax) de 0,64 µg/mL, com concentração materna e fetal no momento do parto de 0,54 e 0,42 µg/mL, respectivamente, e relação feto/materna de 0,73. Utilizando 0,80 mg/kg por via perineal, observaram concentrações plasmáticas materna e fetal no momento do parto de 0,14 e 0,06 µg/mL, respectivamente, com relação feto/materna de 0,4537. Na administração de lidocaína pela via epidural, utilizando-se dose média de 420 mg de lidocaína para realização de parto cesáreo, evidenciou-se Cmax de 6,4 µg/mL e a relação feto/materna no momento do parto de 0,4438. Utilizando 400 mg da lidocaína em anestesia epidural de gestantes com ou sem pré-eclâmpsia, encontraram Cmax de 2,8 µg/mL no grupo controle e relação feto/materna de 0,7339. Portanto, os estudos demonstram que em uso de doses habituais, a lidocaína apresenta taxa de transferência placentária em torno de 50%.
A lidocaína, na dose de 400 mg, que corresponde a 20 mL da droga a 2%, administrada por via perineal para bloqueio locorregional em pacientes submetidas a parto via vaginal apresentou tempo para a concentração (Tmax) na circulação sanguínea materna de 15 min com Cmax de 3,22 µg/mL. O tempo de latência entre a administração da droga por via perineal e a ocorrência do parto foi de 11 minutos, com concentração materna e fetal de 2,7 e 1,3 µg/mL, respectivamente, demonstrando taxa de transferência placentária em torno de 46% no momento do nascimento40. Na literatura são descritas concentrações plasmáticas tóxicas da lidocaína em torno de 5 a 6 µg/mL para indivíduos adultos, que podem apresentar crises convulsivas, bradicardia e hipotensão quando a droga atinge os níveis tóxicos41. Em relação ao feto não se conhece o nível com potencial de toxicidade, porém são descritas bradicardia fetal, dificuldade para adaptação à vida extra-uterina e crise convulsiva nas primeiras 24 horas de vida, nos casos em que a mãe apresenta níveis elevados da concentração plasmática38.
Os dados apresentados sobre nível plasmático materno que atinge 3 a 4 µg/mL e transferência placentária da lidocaína na gestante em torno de 50% associado ao perfil tóxico desta droga alertam para os cuidados necessários com o uso da lidocaína, que não devem exceder a dose de 400 mg mesmo que por diferentes vias de administração40.
A bupivacaína é provavelmente a droga anestésica mais utilizada para anestesia epidural em obstetrícia. Por outro lado, sua margem de segurança é menor do que a de outros agentes anestésicos e a dose habitual na anestesia peridural é de 75 mg42. Está disponível como mistura racêmica dos enantiômeros (+)-(R) e (-)-(S) e sua administração requer cautela, devido ao seu perfil associado à alta toxicidade no sistema nervoso central, com o desencadeamento de crises convulsivas, e no sistema cardiovascular, podendo apresentar hipotensão grave43. A avaliação do perfil de enantiosseletivade da bupivacaína pode contribuir para elaboração da droga na forma do enantiômero mais seguro para a mãe e para o feto, ao invés de disponibilizar a droga na forma racêmica43.
Em estudos sobre a farmacocinética dos enantiômeros da bupivacaína, com administração de 75 mg via epidural para resolução da gestação por cesariana, foram encontrados valores de depuração maiores para o enantiômero (+)-(R)-bupivacaína, 32,95 versus 25,52 L/h em relação ao enantiômero (-)-(S)-bupivacaína, com diferença significante demonstrando diferente farmacocinética dos enantiômeros, portanto mais rápida eliminação da (+)-(R)-bupivacaína44,45. Não foram observados efeitos adversos relacionados ao uso da bupivacaína em relação à parturiente.
Em relação à enantiosseletividade da bupivacaína na transferência transplacentária e adicionalmente aos efeitos dessa passagem sobre o feto, estudos realizados em ovelhas gestantes demonstram a passagem dos enantiômeros através da placenta46. A bupivacaína atravessa a placenta humana por difusão passiva e essa passagem é influenciada pela diferença no grau de concentração entre as proteínas plasmáticas materna e fetais, pela capacidade da placenta em acumular bupivacaína e pelo pH fetal. Esses fatores, segundo os autores, provavelmente contribuem para baixa passagem placentária da bupivacaína para o feto e como conseqüência menores chances de ocorrência de efeitos adversos, que são caracterizados por bradicardia fetal e hipotonia generalizada47.
Os dados da literatura relativos à transferência transplacentária da bupivacaína em humanos não discriminam entre os enantiômeros. As razões de concentrações plasmáticas da bupivacaína, com administração de 75 mg via epidural para resolução da gestação por cesariana, demonstraram relação entre o sangue do cordão umbilical e o sangue materno de 0,33 versus 0,31 ng/mL para os enantiômeros (+)-(R) e (-)-(S)-bupivacaína, sem diferença estatisticamente significante44,45. Neste estudo os recém-nascidos não apresentaram alterações associadas à utilização da bupivacaína, porém há necessidade de estudos com doses repetidas na analgesia de trabalho de parto45.
A bupivacaína, na dose fixa de 75 mg por via epidural, justifica seu uso na prática obstétrica, por ser droga segura com baixa taxa de transferência placentária e ausência de efeitos colaterais para ambos os enantiômeros, porém com enfâse na possível escolha pelo (+)-(R)-bupivacaína, que apresenta mais rápida eliminação44,45.
Os opióides têm demonstrado aumentar a qualidade do bloqueio sensitivo ao serem associados aos anestésicos locais, durante analgesia e anestesia de parto, e a fentanila e a sulfentanila têm sido os mais comumente utilizados na prática obstétrica. Durante o trabalho de parto, o mecanismo de ação dos opióides, administrados via epidural, é em nível espinhal, embora possa ocorrer absorção sistêmica48.
A fentanila tem sido a droga de escolha devido ao curto tempo para pico de ação, rápido término dos efeitos após dose única e manutenção da estabilidade cardiovascular49. Entretanto, quando utilizada em altas doses ou com infusão contínua, esta droga tem efeitos mais duradouros. Os efeitos das altas doses da fentanila estão associados a bradicardia, diminuição do tônus e até mesmo depressão respiratória. Na literatura há relatos de caso de depressão respiratória fetal com doses repetidas em analgesia de trabalho de parto, porém não se conhece bem o nível de toxicidade para o feto50.
A fentanila passa rapidamente do espaço epidural, área de rica vascularização, para a corrente sangüínea e apresenta curto intervalo de tempo para equilíbrio entre esses setores. Este fato é evidenciado pela detecção do fármaco no plasma já na primeira coleta sangüínea (1 minuto) de gestantes submetidas a parto cesáreo com anestesia epidural utilizando fentanila na dose única de 0,10 mg. A meia-vida de eliminação da fentanila de 192,5 minutos, observada neste estudo, concorda com dados da literatura reportados, tanto para infusão endovenosa única como para administração via epidural, em não-gestantes51.
Em relação à transferência placentária da fentanila foi encontrada relação feto/materna com mediana de 0,892, com níveis de concentração plasmática fetal e materna no momento do parto de 0,245 e 0,310 ng/mL, respectivamente. Neste estudo não foram observadas complicações perinatais secundárias ao uso da fentanila por via epidural em dose única de 0,10 mg51.
Os dados apresentados para uso da fentanila em dose única por via epidural para resolução da gestação por via cesariana alertam para cuidados com o uso de doses repetidas na analgesia epidural contínua durante o trabalho de parto devido à alta taxa de transferência placentária deste fármaco e à possibilidade de doses cumulativas para o feto51. As doses cumulativas podem ocasionar efeitos deletérios para o binômio materno-fetal, evidenciando a necessidade de estudos da concentração fetal frente a doses repetidas no controle da dor durante o trabalho de parto.
Conclusões
Estudos sobre farmacocinética de drogas durante a gestação, taxa de transferência placentária e alterações embrio-fetais possíveis com os efeitos adversos das drogas administradas devem ser valorizados e individualizados pelas características específicas de cada fármaco. Os estudos sobre este tema devem ser continuamente pesquisados, no intuito de valorizar o bem-estar materno-fetal e a assistência obstétrica de qualidade inigualável.
Os conhecimentos atuais caminham para o estudo da farmacogenética individual de cada paciente e cada fármaco, avaliando a tolerabilidade e a dose recomendada segura e eficaz para o almejado sucesso terapêutico materno-fetal. A preservação da saúde materno-fetal vislumbra a qualidade da vida futura do concepto.
Recebido em: 04/09/2006
Aceito com modificações em:26/09/2006